HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗的问世极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存。汉曲优?作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，与原研曲妥珠单抗相比，疗效等同、安全性相似。本文通过一例HER2阳性乳腺癌新辅助治疗使用汉曲优联合帕妥珠单抗进行治疗的病例，再次显示了汉曲优疗效显著。（注：本文中汉曲优为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）
▌病例作者：桑蝶教授 北京市朝阳区三环肿瘤医院
▌点评专家：赵龙妹教授 中国医学科学院肿瘤医院
编者按
●HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗的问世极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存。汉曲优®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，与原研曲妥珠单抗相比，疗效等同、安全性相似。本文通过一例HER2阳性乳腺癌新辅助治疗使用汉曲优联合帕妥珠单抗进行治疗的病例，再次显示了汉曲优疗效显著。（注：本文中汉曲优为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）
病史简介
患者：女，58岁，67kg
主诉：发现右乳肿块半年，诊断右乳癌和右腋窝淋巴结转移2天。
婚育月经史：已婚，G1P1，平素月经正常，52岁绝经。
既往史：高血压病史3年，口服苯磺酸氨氯地平2.5mg qd降压治疗，否认糖尿病、冠心病病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认食物、药物过敏史。
家族史：否认肿瘤家族史。
查体：ECOG 0分，右乳外上象限可触及肿块，大小约6*5cm，质硬，固定，右乳皮肤凹陷，右腋窝多发肿大淋巴结，大者约2*2cm，心肺腹（-），四肢无异常。
▌影像学检查：
2021年9月30日乳腺超声提示：右乳乳头后外侧见不规则低回声结节，2.7*1.8cm，BI RADS 5类，右侧腋窝多发淋巴结，大者约2.2*1.8cm，考虑转移。
2021年9月30日乳腺MR提示：右侧乳腺中央区肿物，3×2.1cm，考虑恶化，BI RADS 5类，累及乳头及乳晕皮肤，右腋窝淋巴结肿大，考虑转移。
▌治疗前穿刺病理结果：
2021年10月1日病理：（右乳结节超声引导下穿刺）乳腺浸润癌，非特殊型（Ⅱ型)，局灶伴有鳞状分化。
2021年11月3日右乳结节穿刺免疫组化：ER（-，0%），PR（-，0%），HER2（3+），Ki67（+45%）。
图1 HER2免疫组化
▌入院诊断：
P右乳浸润癌 T4N2MO ⅢB期 HER2过表达型
右腋窝多发淋巴结转移
治疗方案及疗效评估
▌治疗经过-新辅助治疗：
2021年10月7日-2022年1月29日行曲妥珠单抗（汉曲优，首次每8mg/kg d1，后续6mg/kg，ivgtt）+帕妥珠单抗（首次840mg d1，后续420mg，ivgtt）+白蛋白紫杉醇（300mg， d2， ivgtt）+卡铂（500mg， d3， ivgtt），q3w*6周期
▌治疗后观察：
2021年11月29日乳腺MR提示：右侧乳腺异常信号肿物较前缩小，现约2.7*1.6cm，形态不规则，右腋窝淋巴结，较前略缩小，现短径约1.3cm，考虑转移。
2022年1月6日乳腺MR提示：右侧乳腺肿物较前缩小，边界欠清，短径1.1cm，右侧腋窝淋巴结短径约0.8cm。
2022年2月11日乳腺MR提示：右侧乳腺肿物较前进一步缩小，边界欠清，原肿物处现仅见点状强化灶，约0.4cm，右腋窝淋巴结现已不具体。
图2 乳腺核磁
治疗6个周期后，2022.2.11乳腺MR显示靶病灶显著缩小，临床疗效评估为PR。
▌手术方式：
2022年2月22日行右乳癌改良根治术+淋巴结清扫术
▌术后基本病理：
2022年2月22日（右乳改良根治术标本）：乳腺组织内见小灶浸润性癌残存（非特殊型，II级）；癌细胞退变，伴显著间质纤维化及炎细胞浸润，符合中度治疗后改变（Miller＆Payne分级 4级）。浸润癌最大径0.5cm，未见明确神经侵犯、无脉管瘤栓。乳头、皮肤及胸肌筋膜未见肿瘤。周围乳腺未见显著病变。腋窝淋巴结未见转移性癌（0/15）。
▌术后残留病灶分子病理：
2022年2月22日右乳癌改良根治术免疫组化：ER（-，0%），PR（+，1%弱阳），HER2（3+），Ki67（+20%）。
▌术后病理评估：
ypT1aN0M0
▌后续治疗方案：
曲妥珠单抗（汉曲优）+帕妥珠单抗靶向辅助治疗至1年、局部放疗。
病例小结
该例患者为乳腺癌新辅助治疗，病理诊断为右乳浸润癌，原发病灶累及乳头及乳晕皮肤，临床分期为T4N2M0，局部晚期，分子分型为HER2过表达型。在HER2阳性的乳腺癌患者中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗作为新辅助治疗较单纯化疗能显著提高病理完全缓解率（pCR），Buzdar等报道的一个小型Ⅲ期研究，曲妥珠单抗联合化疗的pCR高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26.3%[1]。NOAH研究证明HER2阳性患者新辅助治疗中加入曲妥珠单抗可使tpCR提高19%，5年无事件生存率提高15%，这项研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位[2]。结合各项研究及指南，本病例使用双靶联合化疗为新辅助治疗方案，疗效显著，降低术前分期，实现了根治性手术、争取治愈的机会。
专家点评
HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助治疗方案的选择
新辅助治疗可将不可手术的乳腺癌降期为可手术、不可保乳降期为可保乳、不可保腋窝降期为可保腋窝，对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗还可以为医生提供药敏信息，从而指导后续治疗[3]。NeoSphere、PEONY研究均证实，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛双靶组较曲妥珠单抗+多西他赛单靶组可以显著提高患者pCR率[4-5]。TRAIN-2研究显示与含蒽环方案相比，TCbHP方案可以获得相同的pCR率，且中性粒细胞减少等毒性反应的发生率更低[6-7]。因此，2022年CSCO-BC指南[8]指出术前新辅助治疗可以首选TCbHP方案。
本例患者为不可手术患者，结合CBCS-BC 2021年指南可将不可手术的乳腺癌降期为可手术的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐，在第一时间采用曲帕双靶治疗具有重要意义，所以选择TCbHP方案是合理的，并且有效的。
曲妥珠单抗生物类似药汉曲优与帕妥珠单抗联合用药，疗效显著，耐受性良好
HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2治疗是标准治疗方案，生物类似药的替代使用显示出同样好的效果。为满足全球患者对高质量、可负担药物的需求，中国企业依照欧盟和中国生物类似药相关法规，历经10年自主研发出“中国籍”注射用曲妥珠单抗——汉曲优。2020年汉曲优在欧盟及中国同步上市。Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似[9]。目前，曲妥珠单抗生物类似药已经得到CBCS-BC指南及CSCO-BC指南的用药推荐，指南中指出生物类似药与原研产品疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用[10-11]。
本案例中采用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗-汉曲优，其与帕妥珠单抗联合用于乳腺癌的新辅助治疗，患者由不可手术降期为可手术，术后病理MP分级达到了4级，临床疗效显著，且汉曲优与帕妥珠单抗联合使用患者耐受性良好，未出现双靶治疗中常见的不良反应如血小板减少、发热或肌肉/关节疼痛等。这个结果再次证明生物类似药与原研产品疗效等同，医生可以放心替代原研曲妥珠单抗使用。
参考文献
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[2] Gianni L ， Eiermann W ， Semiglazov V ， et al . Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer （ NOAH ): folow - up of a randomised controled SuPeriority trial with a parallel HER2-negative cohort [ J ] Lancet Oncol ，2014，15（6):640-647.
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[4] GIANNI L， PIENKOWSKI T， IM Y H， et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced， inflammatory， or early-stage HER2-positive breast cancer （NeoSphere): a multicentre， open-label， phase 2 randomised trial[J]. Lancet Oncol， 2016， 17（6): 791-800. DOI: 10.1016/S1470-2045（16)00163-7.
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[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 乳腺癌诊疗指南2022版[J]. 2022
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病例作者简介
桑 蝶
北京市朝阳区三环肿瘤医院
肿瘤学硕士、副主任医师
担任社会任职:
北京癌症防治学会乳腺癌专业委员会委员
北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会委员
北京非公立医疗机构协会胸科专业委员委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会委员
中国医促会乳腺疾病防治分会委员
北京麻醉学会委员会睡眠学组委员
从事肿瘤内科工作18年，长期致力于肿瘤内科治疗和个体化治疗的研究，尤其擅长乳腺癌的化疗、内分泌治疗及靶向治疗。对肺癌、胃肠道肿瘤、软组织肉瘤等癌症有较丰富的诊疗经验，近5年以第一作者或者通讯作者在著名期刊《Medicine》、《Int J Clin Exp Med》、《Cancer Medicine》、《中华肿瘤杂志》、《中华乳腺病杂志》等发表学术论文28篇，SCI文章3篇。目前主持临床科研课题3项。多次参与肿瘤防治大型公益科普讲座。参加csco等演讲比赛，获得奖项。
病例点评专家简介
赵龙妹
主任医师，中国医学科学院肿瘤医院
目前仍担任中国医学科学院肿瘤医院紧密型医联体医院“三环肿瘤医院”病区主任
医科院肿瘤医院乳腺癌专业组成员
擅长及主治疾病：先后在妇瘤科，防癌科，肿瘤内科从事肿瘤临床工作。
对常见的实体肿瘤如乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌、肾癌、黑色素瘤等具有独立分析和处理的能力，在肿瘤的诊治方面积累了大量的临床经验
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