当前，HER2阳性乳腺癌治疗领域药物种类繁多。对于早期乳腺癌患者来说，如何做好其升降阶梯治疗也是临床医生关注的热点话题。自2020年ASCO大会上PHERGain 研究亮相后，这项研究更新结果受到了大家的广泛关注。本次ESMO BC大会上，该研究结果再次进行了更新，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院王昕教授为我们进行介绍和点评。
编者按：当前，HER2阳性乳腺癌治疗领域药物种类繁多。对于早期乳腺癌患者来说，如何做好其升降阶梯治疗也是临床医生关注的热点话题。自2020年ASCO大会上PHERGain 研究亮相后，这项研究更新结果受到了大家的广泛关注。本次ESMO BC大会上，该研究结果再次进行了更新，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院王昕教授为我们进行介绍和点评。
研究简介
研究背景：2021年发表于《Lancet Oncology》的PHERGain试验，研究了通过??F-fluorodeoxyglucose（18F-FDG）-PET（18F-FDG-PET）代谢成像筛选可降级化疗乳腺癌患者的潜在可能性。这是一项多中心、随机、非盲法、非比较的II期临床试验。该研究入组了HER2阳性，I-IIIA期，浸润性，可手术（肿瘤大小≥1.5cm）的乳腺癌患者，至少有一个乳腺病灶可通过18F-FDG-PET评估。
入组患者给予曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶新辅助治疗或者新辅助靶向治疗联合化疗。在新辅助治疗开始前和2周期后，对所有患者靶病灶进行18F-FDG-PET扫描成像。将经过2周期治疗后，所有目标病灶的最大标准化摄取值（SUVmax）较基线降低至少40%的患者定义为对18F-FDG-PET有反应。单纯给予双靶治疗的患者中对18F-FDG-PET有反应者继续双靶治疗6周期，无反应者更换为6周期新辅助化疗联合靶向治疗。
最终，285例给予单纯双靶治疗的患者中有227例（80%）对??F-FDG-PET有反应，其中86例（37.9%）术后病理结果为病理完全缓解（pathological complete response，pCR），从而免于术后辅助化疗。PHERGain试验得出：18F-FDG-PET可以帮助筛选出一部分接受双靶治疗的HER2阳性乳腺癌患者，使得这部分患者免于化疗。
PHERGain试验中定义SUVmax较基线降低至少40%为对??F-FDG-PET有反应。本研究在PHERGain试验的基础上，探索了用于预测pCR的SUVmax在2周期新辅助后较基线下调的最佳截断值。
研究方法：研究者采用ROC曲线，分析了单纯给予新辅助双靶治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）的HER2阳性乳腺癌患者SUVmax在新辅助治疗2周期后较基线下调的最佳截断值，并采用新的截断值，预测了新辅助治疗后达到pCR的患者比例，与PHERGain试验的结果进行对比，筛选出免于化疗的HER2阳性乳腺癌患者。
研究结果：
（1）SUVmax下调值预测新辅助治疗后pCR的ROC曲线下面积AUC为72.1%（95%CI：65.1～79.2）。
（2）SUVmax的最佳下调截断值为77.0%，预测新辅助治疗后pCR的敏感性为51.2%，特异性为78.7%。
（3）采用截断值77.0%，32.6%（74/227例）的患者将被归为对18F-FDG-PET有反应，pCR率从37.9%（截断值≥40%）提高到了59.5%（44/74例）（p<0.01），将有19.4%（44/227例）的患者可以达到pCR从而避免化疗。
研究结论：
（1）将预测pCR的SUVmax下调最佳截断值从40%增加到77%之后，单纯给予HER2阳性患者双靶新辅助治疗，pCR率可达到59.5%，帮助更好地筛选出了避免化疗的HER2阳性乳腺癌患者。
（2）PHERGain试验中的SUVmax下调截断值（≥40%）最大限度地增加了避免化疗的患者数量。
（3）筛选出达到pCR并免于化疗患者的潜在意义应该由PHERGain试验最终得出的无病生存期（disease-free survival，DFS）来判定。
专家点评
近年来通过避免过度治疗来改善乳腺癌患者生活质量的化疗降级试验逐步增多。对于HER2阳性的早期乳腺癌患者，在化疗中加入曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的活性和无病生存结果引发了关于新辅助或辅助化疗的必要性、持续时间和强度的辩论。pCR作为HER2阳性、早期乳腺癌患者无病生存和总生存的强有力替代终点的验证，导致了对新辅助治疗环境中降级策略的探索和验证。
有几项研究评估了不使用化疗的双HER2阻断在新辅助治疗中的作用。在NeoSphere试验中，给予患者4周期曲妥珠单抗和帕妥珠单抗新辅助治疗，可以达到16.8%的pCR率[1]。PAMELA研究显示，无论是否进行内分泌治疗，使用曲妥珠单抗和拉帕替尼进行新辅助治疗可以达到30.0%的pCR率，在HER2阳性患者中可以增加到41.0%[2]。在WSG-ADAPT试验中，HER2阳性、激素受体阴性的早期乳腺癌患者接受5～12周曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗的总pCR率为34.4%[3]。
PHERGain试验是第一个在HER2阳性早期乳腺癌患者中使用基于18F-FDG-PET的病理反应设计的新辅助化疗降级研究。PHERGain试验通过18F-FDG-PET成像进行筛选，可有37.9%的接受单纯双靶治疗的乳腺癌患者达到pCR，进而避免化疗。PHERGain是一个基于策略的研究，具有独特的设计。
本次ESMO BC大会中，Géraldine Gebhart基于PHERGain试验，通过统计学ROC曲线分析，寻找出新辅助治疗2周期后SUVmax较基线下调的最佳截断值，从初始的40%提高到77%，使得更多的患者获得pCR，从而避免化疗，提高了生活质量，这是一次对新辅助化疗降级治疗的成功探索。这种避免化疗的降级治疗方法减少了更多药物治疗所致的毒性反应。该研究为筛选免于化疗的乳腺癌患者提供了一种切实可行的办法。未来需要根据PHERGain试验的最终无病生存结果和其他长期结果，判定根据18F-FDG-PET代谢成像筛选免于化疗患者的潜在意义。另外，此类研究提示我们，应该进行灵活和有效的临床试验，以在最短的时间内为患者带来有效的治疗，并确保时间和资源被用于解决最相关和最有意义的问题，以改善肿瘤患者的预后。
▌参考文献：
[1]Gianni， L.， et al.， Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced， inflammatory， or early HER2-positive breast cancer（NeoSphere）: a randomised multicentre， open-label， phase 2 trial. Lancet Oncol， 2012.13（1）: p.25-32.
[2]Llombart-Cussac， A.， et al.， HER2-enriched subtype as a predictor of pathological complete response following trastuzumab and lapatinib without chemotherapy in early-stage HER2-positive breast cancer （PAMELA）: an open-label， single-group， multicentre， phase 2 trial. Lancet Oncol， 2017. 18（4）: p. 545-554.
[3]Nitz， U.A.， et al.， De-escalation strategies in HER2-positive early breast cancer （EBC）: final analysis of the WSG-ADAPT HER2+/HR- phase II trial: efficacy， safety， and predictive markers for 12weeks of neoadjuvant dual blockade with trastuzumab and pertuzumab ± weekly paclitaxel. Ann Oncol， 2017. 28（11）: p. 2768-2772.
专家简介
王昕
国家癌症中心
中国医学科学院肿瘤医院
乳腺外科主任医师、研究生导师
北京市青联常委
北京乳腺病防治学会青委会主任委员
北京围手术期医学研究会乳腺外科专委会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委
中国妇幼保健协会青年委员会常委、副秘书长
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会乳腺学组 副主委
北京肿瘤学会乳腺外科专委会常委、副秘书长
北京癌症防治学会乳腺青委会副主任委员
获北京青年科技奖、北京市科技进步奖、华夏医学奖等
主持国家自然科学基金、国家重点研发计划等课题10余项
任斐
北京协和医学院
2021级肿瘤外科博士研究生
主持或参与多项国家级、院校级科研项目
发表多篇sci论文及中文核心期刊论文
多次获得校级“三好”学生及“优秀共产党员”荣誉称号
硕士期间获北京大学国家学业奖学金
曾获得第十三届“挑战杯”大学生课外学术科技作品竞赛一等奖
研究方向为乳腺疾病的临床诊治及基础研究
京公网安备 11010502033352号