编者按：肿瘤相关性贫血（CRA）是肿瘤患者在疾病发展或治疗过程中发生的贫血，包括非化疗相关CRA和化疗相关CRA（CIA）两种。随着化疗的开展，贫血的比例不容忽视，超过90%的患者未能得到任何纠正治疗。为了全面了解中国临床医生管理CIA的现状与观念，助力我国CIA管理水平提升，肿瘤瞭望发起“肿瘤化疗相关贫血调研”，于全国28个省、市收集了308份问卷。调研发现，虽然我国当前CIA管理观念仍与现行指南有所差距，但我国临床医生的CIA管理意识在不断加强，临床医生在持续推动对于新型抗肿瘤治疗相关贫血管理的规范化，为提升我国CIA管理水平持续贡献力量。

 

贫血作为肿瘤和肿瘤治疗中最常见的并发症之一，存在两种形式：第一，抗肿瘤治疗过程中的不良反应（化疗相关性贫血chemotherapy-induced Anemia，CIA)；第二，由肿瘤对全身的影响和免疫系统激活引起贫血，即肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia，CRA)^[1]。CIA的患病率较高，约89.5%的肿瘤患者在化疗期间出现贫血，从而导致生活质量(QoL)下降以及化疗剂量的减少或延迟(DDR)。一项对肿瘤患者贫血与非贫血的事后分析显示，贫血较非贫血对患者QoL具有负面影响(45.6 vs 58;平均差：−12.4，P<0.001)^[2]。另一项使用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的研究显示，CHOP方案相对剂量强度（RDI）>70%比RDI≤70%患者5年生存率更高。因此，必须及时对CIA进行临床管理，若化疗不能足剂量足周期完成，则会导致肿瘤患者的不良预后和总生存期降低^[3]。

 

大多数国际指南通常建议肿瘤患者在血红蛋白(Hb)<8 g/dL时予以红细胞（RBC）输注；Hb<10g/dL时，可考虑使用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗；对于铁缺乏[ID，定义为转铁蛋白饱和度(TSAT)<20%或血清铁蛋白(SF)<100ng/mL]的患者应接受补铁治疗^[4]。与国际指南不同，《中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤相关性贫血临床实践指南（2024）》提出，由于中国的血液政策限制问题，推荐RBC输注的标准为Hb<6g/dL^[5]。

 

RBC输注可迅速改善Hb，快速恢复生活质量、改善贫血相关症状。但RBC输注可能导致输注副反应(如溶血、非溶血、发热、肺损伤等)、输血相关循环超负荷(TACO)和感染等不良事件^[6]。使用ESAs治疗CIA仍颇具争议，大量的随机对照试验证明ESAs可以降低RBC输注率、持续改善贫血、改善生活质量。但ESAs也可能促进肿瘤生长，降低肿瘤相关贫血患者的生存率，并存在较高的血栓栓塞风险^[7]。在绝对性铁缺乏的CIA患者中，静脉铁单药治疗已证明了有效性和安全性，尤其是第三代铁剂在临床中没有显著的不良反应。在功能性铁缺乏的CIA患者中，静脉铁剂联合ESAs治疗CIA能够提高Hb水平，改善生活质量，减少输血需求和降低ESAs使用量。但需要注意的是，静脉铁剂的毒副反应包括免疫反应、输血反应、疼痛、过敏反应、感染等^[7]。在口服铁剂方面，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)相关指南指出，口服铁剂较未补铁组并未显示更好的疗效^[8]。美国国立综合癌症网络（NCCN）相关指南也指出，多数CIA患者对口服铁剂治疗没有反应^[6]。CSCO指南指出口服铁治疗(证据2A)具有便捷性，但与静脉铁剂相比效果很差^[5]。

 

综上所述，CIA的治疗仍面临许多挑战：以患者为中心的管理虽有很好的效果，但需要平衡风险与获益，贫血的发生是多因素的，上述三种推荐的治疗方法都有其优势和局限性。2004年，欧洲肿瘤贫血调查组(ECAS)探讨了CIA的发病率、患病率和临床治疗原则^[9]。宋正波等于2012年的调查则探讨了中国CRA的患病率和治疗数据^[10]。然而，大多数基于患者资料的调查无法从临床医生的角度揭示CIA治疗的评估和决策过程。且与CSCO、NCCN和ESMO指南相比，中国指南对CIA治疗标准与美国和欧洲不同，如RBC输注的Hb标准，尚有更多差异亟待探索。

 

为了进一步明确我国CIA管理现状，促进指南规范有针对性的普及与实施，在2022年调研的基础上^[11]，肿瘤瞭望再次于2024年1月-4月发起“肿瘤化疗相关贫血调研”，真实反映了我国临床医生的CIA管理观念。

 

根据《中国卫生健康统计年鉴2022》^[12]，我国共有2.88万名医生在肿瘤医院执业，覆盖各层级医院。肿瘤瞭望于2024年1月至5月共在线调研收集308份问卷，评估了CIA对肿瘤治疗的影响、CIA的临床实践措施及目标、ADC相关CIA管理、医生获取CIA前沿信息的途径等信息，并通过描述性统计分析对问卷相关答案、频率等予以分析。

 

本调研所收集的308份问卷覆盖全国28个省市，204家医院，均为二级及以上医院，其中62%为三级甲等医院（2022年调研中三级甲等医院医生占比53%）。所参与调研的临床医师中，主任医师占比23%、副主任医师占比25%、主治医师占比40%；有83%的调研对象为肿瘤相关科室医生（2022年调研肿瘤科医生占比63%），其余为非肿瘤专科相关医生；36%为临床资深人员（2022年该数据为29%）——临床工作超过20年，48%参与临床工作超过5年，其余医生参与临床工作在5年以内。可见，所纳入的调研的医生包含各个层级，专业性较强，临床资历丰富，能真实反馈我国CIA管理现状。

 

表1.调研对象所在医院及职称分布

 

表2.调研对象所在工作经验及科室分布

 

本次调研发现，在过去3个月中，参与调研的医生人均处方化疗患者57人次，CIA人均22人次，接受针对贫血治疗的仅为14人次，因CIA导致的化疗减量或延迟人均10人次。三甲医院的数据情况与总体结果表现一致。

 

在处方化疗方案的患者中，因CIA导致化疗剂量减少或延迟的发生率均值为22%，较2022年调研结果的24%略有降低^[11]。调研还发现，三甲医院因CIA导致的化疗减量或延迟略低，中位数为15%vs 13%，可能与针对性的予以贫血纠正治疗的比例更高相关。

 

图1.因CIA导致化疗减量或延迟的发生情况

 

在纠正CIA的指标方面，临床医生非常关注患者Hb水平，并以此为依据实施相应的处理措施。在出现化疗后贫血的患者中，10%的医生认为在Hb＜120g/L即需要纠正贫血，33%的医生认为在Hb≤100g/L时需要纠正、40%的医生认为在Hb≤80g/L时需要纠正、而17%的医生则坚持等Hb≤60g/L时才予以纠正；与22年调研中3%的医生认为在Hb＜120g/L、32%的医生认为在Hb≤100g/L、45%的医生认为在Hb≤80g/L、20%的医生认为在Hb≤60g/L时需要纠正相比^[11]，临床对贫血纠正的意识有所增强，但不够明显，也不够规范。针对这一现状，我国《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南2024版》再次强调，需要在Hb≤110g/L或低于基线值≥20g/L即启动评估。其中Hb≤100g/L时即需要启动红细胞生成刺激剂（ESA）或罗沙司他治疗，将Hb水平控制在110-120g/L时可以显著改善患者生活质量（QoL）^[5]。

 

 

表3.纠正CIA的Hb指标

 

然而此次调研中，71%的调研对象认为，对于化疗后出现贫血的患者，在化疗期间应将患者的Hb水平维持在90-110g/L范围，仅11%的医生认为需维持在110-120g/L。由此可见，临床实践中仍有大量医生未能按照指南指导对患者CIA予以纠正，与前期调研基本相符，提示提升CIA管理观念非常必要。

 

 

表4.纠正CIA的控制目标

 

除传统化疗外，其他肿瘤常见治疗手段亦会引起贫血发生。调研医生认为，约有29%的放疗患者、28%的ADC治疗患者、22%的靶向治疗患者以及21%的免疫治疗患者会发生贫血。2024年CSCO贫血指南更新指出，ADC作为一类新型的肿瘤治疗药物，兼具化疗及靶向药物特点，其所携带的细胞毒载荷存在骨髓抑制作用，从而引起贫血，发生率约为33.1%。

 

我国常见的ADC中，德曲妥珠单抗（T-DXd）总体贫血发生率为32%~41.5%，3级及以上贫血的发生率为8%~12.9%^[13]；戈沙妥珠单抗（SG）总体贫血发生率发生率为40%~52%，3级及以上贫血的发生率为9%~12%；恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的总体贫血发生率为10%~14%，3级及以上贫血的发生率为1.1%~4.1%^[14]。需要注意的是，T-DXd治疗持续时间很长，约有1/3的患者出现贫血，主要发生于最初治疗的几个周期，多数患者Hb接近8.1g/dL且伴有症状，影响患者生活质量和对治疗的耐受性^[15]。由此可见，我国多数ADC药物导致贫血的发生率高于调研医生认知，仍需要进一步强化此类药物相关贫血的管理意识。

 

在此次调研中，当前所有参与调研医院的ADC可及率为42%，三甲医院略高，为50%。处方过ADC的医生共有125名，调研显示近3月所处方ADC的中位数为6次，中位3例发生贫血，2例得到纠正治疗，1例出现因贫血导致的治疗药物剂量减少或延迟。

 

表5.ADC的应用及相关贫血管理状况

 

当ADC引起贫血时，若患者需要继续治疗，49%的调研医生认为当患者Hb≤80g/L时，需要纠正贫血，27%的医生则认为当Hb≤100g/L时就应该予以纠正。

 

 

表6.纠正ADC导致贫血的Hb指标

 

因为对于ADC导致的贫血目前尚无统一的规范化纠正指导意见。经过专家对现有循证证据的推荐意见打分（1分为反对，7分为强烈建议）显示，超过一半的医生强烈建议应遵从《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》^[16]以及《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南（2024）》等指南或共识的建议，对其予以纠正。此外，国外专家共识建议当使用T-DXd出现有症状贫血或Hb＜10g/dL时，可以考虑使用EPO或红细胞输注进行治疗^[15]。

 

 

图2.纠正ADC相关贫血的医生观念

 

目前，指南推荐的贫血主要的纠正手段包括ESA、罗沙司他、铁剂和输血。ESA是治疗CIA主要方法，主要优点是符合正常生理需求、减少输血需求，耐受性好；其主要缺点是大约2/3的患者有效，起效时间在2-4周。罗沙司他则是2024年CSCO贫血指南新增的治疗方案，其作为全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），具有全新作用机制的口服药物，疗效与ESA类似。铁剂具有可及性高、使用方便、安全性好的优点；但口服铁剂存在吸收率低、存在胃肠道反应的缺点，静脉铁剂可以有效解决此问题，而静脉铁剂存在注射体验差、铁过载风险高等缺点，临床应用中仍需注意安全性管理。输注全血或红细胞虽然可以迅速升高Hb浓度，也可以用于ESA治疗无效的患者，但由于肿瘤患者红细胞生成并不能随着输血而改善，加之血源紧张、存在潜在的疾病传染风险，输血并不能普遍应用。

 

在纠正贫血手段愈加丰富的今天，超过半数临床医生认为对CIA进行早期干预的主要目标是保障抗肿瘤治疗的正常开展，50%的医生认同是为了延长患者生存期，47%的医生认同是为维持Hb水平。与之对应的，在临床治疗中，81%参与调研医生认为“保障化疗正常实施”是患者纠正贫血接受度最高的原因，其次是“改善生活质量”和“维持Hb水平”。进一步的分层分析显示，三甲医院的观念分层情况与整体人群调研情况一致。

 

 

图3.医生对CIA早期干预目的

 

本项调研是继2022年对中国CIA现状调研之后的再次调研，以观察在相关指南推行2年后，我国CIA的管理现状。调研涉及28个省市204家医院，83%为肿瘤相关医生，涵盖不同级别、不同经验水平医生，结果具有代表性。近年来，抗肿瘤治疗药物发展迅速，新兴的靶向、免疫、ADC疗法为患者延长了生存，但化疗仍处于基石地位。化疗及ADC通过骨髓抑制作用或对红细胞损伤作用造成贫血，从而对患者生活质量、抗肿瘤治疗方案的相对剂量强度、乃至患者的生存时间造成不利影响。自2022年《CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南》公布以来，我国临床管理CIA的意识不断增强，应对CIA的手段除了传统的输血、铁剂、ESA外，又新增了全新机制的罗沙司他。因此，再度调研我国CIA管理现状，继续推进指南规范的普及与应用尤为重要。

 

通过本次调研可见，目前我国临床医生对CIA的管理仍与指南的规范化指导存在一定差距，虽然医生整体纠正贫血的意识较2022年已经有所改善，更多的医生意识到了尽早管理CIA的重要性，但只有33%的医生遵循指南在Hb≤100g/L时纠正贫血，更多的（40%）的医生选择以Hb≤80g/L为阈值。因此，继续宣传指南规范，提升规范化管理CIA的水平是必要的。

 

既往研究显示，60%的化疗DDR患者并发贫血，这一比例高于DDR并发化疗诱导中性粒细胞减少症(CIN)的比例，从而提示了贫血与DDR的潜在关系^[3，17]。随着临床医生对CIA管理的重视，可以发现我国临床中因CIA导致的肿瘤治疗DDR有了一定的改观，DDR的比例从过去的24%降低到了如今的22%。CSCO指南建议Hb≥80g/L为化疗下限，提示临床医生注意CIA的管理，谨防影响患者正常抗肿瘤治疗。如今，抗肿瘤治疗的手段不断丰富，新的药物带也来了新的不良反应谱，为肿瘤相关性贫血的治疗带来新的挑战。ADC药物作为“靶向化疗”药物，其中某些ADC的CIA的发生率超过50%，如今，临床专家就其CIA管理形成了统一的指导意见，多数倾向于与化疗一致的管理模式。

 

在临床常见的CIA管理模式中，既往调研显示，虽然ESA在临床中已应用多年，并可减少输血，但约1/3的医生因担心ESA起效缓慢、肿瘤进展风险增加以及药物不可及而不使用ESA^[11]；与之类似，美国医生也由于肿瘤进展、黑框警告、风险评估和缓解策略等顾虑而不愿使用ESA^[18]。静脉铁剂可以快速纠正绝对性铁缺乏，但用药依从性较差，不良反应较多；口服铁剂则效果相对较差，也会导致胃肠道毒性。输血可以快速纠正贫血状态，并可用于ESA治疗无反应患者，但在我国，“输血适应症的限制”、“当地血液来源的短缺”和“需要住院接受RBC输血”是导致输血应用范围较窄的主要原因^[11]。如今，具有全新机制的可逆性脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他目前已经写入CSCO指南，其可通过抑制脯氨酰羟化酶升高作用于低氧诱导因子，内源性促进EPO生成，同时通过降低铁调素水平改善铁代谢紊乱，以多种途径改善贫血，是当前极具潜力的CIA口服治疗药物，需进一步加强研究与探索。

 

肿瘤治疗及CIA管理的发展日新月异，调研显示临床医生对CIA管理进展的主要信息源为专业期刊杂志、专业学术会议及临床实践，医生也倾向于通过多学科交流、国内外会议以及病例解读形式深入了解CIA管理的前沿信息和先进经验。伴随着罗沙司他加入纠正贫血的策略，临床医生管理CIA的手段进一步丰富，因此在用药策略的有效性、安全性、便利性和可及性的综合考量方面应更加完善，从而为CIA管理带来更优解。

 

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