食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。男多于女，发病年龄多在40岁以上。食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。随着各方面技术的进步，对食管癌的认识也更为全面。那么食管癌究竟有什么样的特点？治疗上有何进步？本期《肿瘤瞭望》特别邀请到贵州省人民医院肿瘤科薛英波教授来为我们答疑解惑。
编者按：食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。男多于女，发病年龄多在40岁以上。食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。随着各方面技术的进步，对食管癌的认识也更为全面。那么食管癌究竟有什么样的特点？治疗上有何进步？本期《肿瘤瞭望》特别邀请到贵州省人民医院肿瘤科薛英波教授来为我们答疑解惑。
精准诊疗时代，放疗在食管癌治疗中的地位
我国是食管癌大国，占全球发病人数的一半，区别于欧美国家，我国食管癌90%以上是食管鳞癌[1]，食管鳞癌对放疗属于中度敏感。放疗在食管癌的各个时期都可的参与：对于绝大部分局部晚期不可手术切除的患者，根治性放化疗是目前标准的治疗手段；术前放化疗对于可切除的食管癌患者而言也是标准治疗手段；对于晚期患者，对食管癌局部或远处转移灶进行放疗可以有效缓解临床症状，在治疗方面也有一定价值。
近年来，免疫治疗在食管癌治疗中突飞猛进，无论是在晚期还是局晚期可切除食管癌，都有充分的临床证据推荐免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用。对于局晚期不可切除食管癌，目前多项免疫联合同期放化疗的前瞻性RCT研究正在如火如荼进行（如RATIONALE 311研究[2]、Keynote-975研究[3]、ESCORT-CRT[4]等），免疫与同期放化疗如何排兵布阵目前还没有定论，如果未来能够获得阳性结果，将改变局晚期不可切除食管癌的临床实践。
随着计算机和放射物理技术的不断发展，放疗技术已经由过去传统的二维放疗、三维适形放疗，进入调强放疗时代、螺旋断层放疗、质子放疗和体部立体定向放疗等创新技术的时代，在靶区照射范围、体位控制、剂量校准、组织保护及操作便捷性等方面不断革新，在精准放疗层面取得长足发展。因此，在精准诊疗时代，放疗作为食管癌经典的抗肿瘤治疗手段之一，依然扮演着重要角色。
机制协同，放免联合助力食管癌患者实现1+1＞2的疗效
众所周知，放疗通过电离辐射直接或间接作用于细胞的DNA来杀伤肿瘤细胞；并且可以通过激活局部或全身免疫反应来消灭肿瘤，释放出更多的抗原，使得免疫系统更容易识别出肿瘤细胞，促进肿瘤抗原向T细胞呈递。放疗可以上调PD-L1的表达，招募更多T淋巴细胞；改变免疫微环境，使肿瘤由“冷”变“热”，从而增强免疫治疗药物的抗肿瘤作用[5]。与此同时，免疫治疗可以增强放疗诱导的免疫激活，增加远隔效应，消除远处微转移灶[6]。因此，放疗与免疫的联合有望更大限度地为患者带来生存获益。
我们的团队于2022年发表一篇meta分析发现对于食管癌患者[7]，放疗/放化疗联合免疫治疗能够为患者带来明显生存获益，该研究从1962篇文献中筛选出6篇局部晚期食管癌放疗联合免疫治疗研究，共涉及668例患者，研究发现对于局部晚期食管癌患者，经放疗/放化疗联合免疫治疗后，其2年无进展生存期（PFS）可达63.2%，1年总生存率（OS）和2年OS分别可达84.5%及68.3%。
目前还有很多大型的前瞻性的临床研究正在进行中，对此我们充满期待。正如山东省肿瘤医院副院长李宝生教授所描述：放疗与免疫治疗天然上类似姊妹的关系，非常密切，对于食管癌，放疗联合免疫可以发挥1+1≥2的联合的效应，并殷切期望该组合可以在科研与临床上走得更远。
放免联合，安全性不容忽视
免疫联合放化疗是一种新的治疗策略，同时临床上也面临越来越多的ICIs联合胸部放疗的场景，然而既往ICIs联合胸部放疗的毒性数据却比较缺乏。放疗和免疫具有协同增效作用，但必须承认，如果存在协同增效，就有毒性增加的可能：如放疗增加了免疫相关毒性的可能，或是ICIs增加了放疗放射性肺炎和食管炎等常见毒性的可能，甚至一些罕见的放疗毒性或免疫相关毒性如心肌炎通过两者协同而更易于被诱发的可能。
Jing Wu等人[7]meta分析结果同时也发现，对于局部晚期食管癌患者，放疗/放化疗联合免疫治疗出现3-5级不良反应的几率为41.0%，常见3-5级不良反应发生为：淋巴细胞减少（36.8%-60%）、食管炎（20%）、吻合口漏（18%）、食管瘘（10%）、疼痛（10%）、白细胞减少（5.3%-10%）、食管出血（2.5%-5%）、乳糜漏（3%）、疲劳（5%）、咳嗽（2.7%-5%）、腹泻（2.7%）、肺栓塞（2.5%）、过敏反应（2.5%）等。3-5级和1-5级肺炎发生率分别为0.8%和5.4%。对于胸部并发症，放疗/放化疗联合免疫治疗食管炎发生率为63.6%，看起来发生几率高于单纯放疗/放化疗患者（12%-37.7%）。其他常见胸部并发症还包括食管出血、食管瘘和吻合口漏。此外，亚组分析显示，对于放疗/放化疗同步免疫并且序贯免疫治疗患者，其3-5级肺炎发生的几率（1.9%）高于其他亚组（0.8%）。
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会牵头制定的《中国食管癌放疗联合免疫治疗的专家共识》[8]中指出：由于放疗可能产生全身免疫效应，且ICIs和放疗诱导的不良反应机制存在重叠，联合应用可能增强不良反应。因此在治疗开始前，需仔细评估可能发生并发症的风险，谨慎选择适合放疗免疫联合治疗的患者。
总结
放疗联合免疫治疗优于二者单一的治疗，两者联合可增强肿瘤特异性免疫效应，也可能是目前最简单和最具成本效益的方法。免疫治疗已在多种肿瘤治疗中取得令人欣喜的疗效，我们期望放疗与免疫治疗这对黄金搭档的联合能显著改善食管癌治疗的疗效。与此同时，如何平衡剂量与疗效以及治疗相关毒副反应之间关系是未来探索的方向。食管癌治疗应合理运用各种治疗手段，促进多学科规范化、个体化治疗，进一步提高食管癌的局部控制率，最终实现患者生存时间的延长。
参考文献：
[1]曹小琴，孙喜斌.食管癌发病水平及变化趋势[J].中国肿瘤临床，2016，43(21):932-936.
[2]Yu R，Wang W，Li T，Li J，Zhao K，Wang W，Liang L，Wu H，Ai T，Huang W，Li L，Yu W，Wei C，Wang Y，Shen W，Xiao Z.RATIONALE 311:tislelizumab plus concurrent chemoradiotherapy for localized esophageal squamous cell carcinoma.Future Oncol.2021 Nov;17(31):4081-4089.
[3]Manish A S，Jaafar B，Toshihiko D，Lin S，Ken K et al.KEYNOTE-975 study design:a Phase III study of definitive chemoradiotherapy plus pembrolizumab in patients with esophageal carcinoma.Future Oncol.2021Apr;17(10):1143-1153.doi:10.2217/fon-2020-0969.
[4]Zhihao Lu，et al.ASCO 2023.Abstract 4049.
[5]Zhang Z，Liu X，Chen D，Yu J.Radiotherapy Combined with Immunotherapy:The Dawn of Cancer Treatment.Signal transduction and targeted therapy(2022)7(1):258.Epub 2022/07/30.doi:10.1038/s41392-022-01102-y.
[6]McDonnell AM，Lesterhuis WJ，Khong A et al.Tumor-infifiltrating dendritic cells exhibit defective cross-presentation of tumor antigens，but is reversed by chemotherapy.Eur J Immunology.2015;45(1):49–59.doi:10.1002/eji.201444722
[7]Wu J，Deng R，Ni TT，et al.Efficacy and safety of radiotherapy/chemoradiotherapy combined with immune checkpoint inhibitors for locally advanced stages of esophageal cancer:a systematic review and meta-analysis.Front Oncol.2022;12:887525.doi:10.3389/fonc.2022.887525
[8]中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会，中华医学会放射肿瘤治疗学分会，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会.食管癌放疗联合免疫治疗专家共识(2023年版).中华放射医学与防护杂志，2023，43(8):575-587
薛英波
贵州省人民医院肿瘤科主任医师
贵州省生物医学工程学会胸部肿瘤诊疗技术分会常务委员
贵州省抗癌协会理事
贵州省抗癌协会肺癌专业委员会委员
西部放射治疗协会“胸部肿瘤放射治疗专委会”委员
贵州省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员
贵阳市医学会肿瘤分会委员
贵州省卫生标准化技术委员会专家库专家
京公网安备 11010502033352号