编者按：我国是食管癌大国，每年新发和死亡病例约占全球一半。近年来，斯鲁利单抗等PD-1/L1免疫检查点抑制剂联合化疗已经成为晚期食管癌患者的一线治疗标准，为患者带来了更长的生存期。那么，在当前免疫治疗时代下，食管癌的治疗仍面临哪些难点？未来需要如何进一步优化食管癌的系统治疗和生物标志物探索？四川省肿瘤医院周进教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中分享了如下观点。

 

周进教授：我国是食管癌大国，根据2020年的最新数据，我国新发和死亡病例均超过30万，约占全球一半以上。与欧美国家不同，我国有近90%的食管癌病理类型为鳞癌，而欧美国家多为腺癌。

 

食管癌起病比较隐匿，患者出现症状时大多数已经是中晚期，治疗效果较差。以往，晚期食管癌以化疗为主，中位OS仅为1年左右。近年来，随着医学研究的进步，免疫治疗已经成为食管癌患者的重要治疗选择。对于晚期食管鳞癌，免疫联合化疗已经成为一线治疗的首选方案，可较化疗显著延长患者OS；二线治疗则包括免疫单药或化疗等。随着治疗选择的增加，我们可以通过合理用药和全程管理，尽量让晚期食管癌患者活得更长、活得更好。

 

然而，食管癌的治疗仍面临以下难点。首先，食道是人体进食的唯一自然通道，位于胸腔纵隔内，周围的组织器官、大血管等解剖结构复杂，食管癌手术治疗的创伤相对比较大，切除肿瘤后需要进行消化道的重建，患者的生活质量也普遍不高。第二，由于肿瘤造成食管梗阻，或食管重建后反流等因素，食管癌患者的营养不良发生率非常高，可达60%~85%，是各瘤种中最常见的。营养状态不仅影响患者生活质量、降低治疗耐受性，而且影响患者治疗结局。

 

周进教授：作为临床医生，我们最乐于看到的是一些新药的出现，能够带给患者更好的治疗效果。ASTRUM-007研究是一项针对PD-L1阳性晚期食管癌患者一线治疗的随机、双盲、多中心的3期临床试验，主要是在经典化疗方案顺铂联合5-FU的基础上联合免疫新药斯鲁利单抗，以观察疗效是否有提升。研究结果显示达到了PFS和OS双阳性终点。

 

斯鲁利单抗组和化疗组的PFS分别为5.8个月和5.3个月，疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.60，P＜0.0001）；OS则分别为15.3个月和11.8个月，死亡风险降低32%（HR=0.68，P=0.0020）。这样近4个月的生存期延长，是过去许多研究没有看到、经过了漫长的等待才得到的结果。此外，PD-L1是目前常用的免疫治疗标志物，在PD-L1 CPS≥10人群中，斯鲁利单抗组和化疗组的PFS分别为7.1个月vs 5.3个月（HR=0.48，P＜0.0001），OS分别为18.6个月vs 13.9个月（HR=0.59，P=0.0082），这样超过一年半的OS也是过去晚期食管癌难以想象的生存结果。

 

 

对于已经失去手术机会的晚期食管癌患者，我们应该如何选择最佳的全身治疗方案，以最大限度延长患者生存和维持生活质量？这类患者的首次治疗效果非常重要，如果选择比较好的方案可以让患者少走弯路。目前已经至少有七项3期临床试验表明，一线免疫联合化疗可以为患者带来生存获益，这些研究的结果大同小异。当然，在临床选择中我们也要考虑治疗的可及性、可负担性问题，国产PD-1/L1抑制剂在这方面可能有优势。总之，通过一线免疫联合化疗，能够使晚期食管癌患者获得更长的生存时间，应该成为此类失去手术机会患者的首选治疗。

 

 

周进教授：尽管我们可以通过免疫联合化疗，使部分晚期食管癌患者获得了生存改善，但仍需要寻找更好的诊治方案来进一步提高疗效。首先，我们中国人群和西方人群的食管癌存在一定的差异，比如前面提到的中国患者以鳞癌为主，西方人群以腺癌常见。究竟是由哪些原因导致这种差异的，需要我们进一步探索，包括东西方人群的饮食、生活习惯、营养状态、环境、基因背景等，这些都需要我们进一步探讨。

 

第二，我们需要寻找更好的生物标志物。目前的免疫治疗主要应用于PD-L1阳性人群，但不同研究所获结果有所差异。我们需要更好的生物标志物来指导精准的免疫治疗。除了PD-L1以外，肿瘤突变负荷（TMB）、高微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）以及一些肿瘤免疫微环境的指标也是常用的免疫治疗标志物，这些标志物在肺癌、结直肠癌中的预测效果似乎更好，但在食管癌中并不那么准确。因此，未来需要我们进一步挖掘更多有效的生物标志物。

 

第三，我们可以探索其他更多的免疫联合治疗模式，除了现在已经进入临床实践的免疫联合化疗以外，还有免疫联合靶向、免疫联合放疗、免疫联合免疫等不同的联合治疗组合，这些都是当前和未来的热点，开展了很多相关的临床研究。希望这些问题能在未来的几年内得到答案，为优化食管癌患者的治疗选择提供更多信息。