刘强教授     中山大学孙逸仙纪念医院

　　乳腺癌的转化研究主要集中于克服当前有效治疗产生的耐药

　　乳腺癌是在实体肿瘤中非常受关注的，也引领着整个实体肿瘤的发展。在我上午的幻灯片里提到了，乳腺癌在美国NCI的十大肿瘤资助榜中每年都排第一，而且它的研发金额比排在第二的肺癌多一倍以上，可见欧美对乳腺癌的重视程度。也正是因为这样高额的投入，使得乳腺癌的研究进展非常多，每年各大肿瘤会议中乳腺癌都是主角之一。在国内，乳腺癌的会议很多，这也是因为有足够多的新进展来传递给大家，改进临床实践，提高患者的预后。乳腺癌的治疗进展是以加速度发展的，回顾它的历史，五六十年代还主要是手术的进展，从原来经典的Halsted根治术到扩大根治术，到保乳根治术，再到保腋窝（这方面进展在八九十年代比较多）。但在这之后的进展，我们可以看到，化疗药物的进展不是太多，这十几年也就只有两个新药物，一个是卡培他滨，一个是艾瑞布林（中国还没有上市）。相比之下，内分泌治疗和靶向治疗的新药非常的多，单在HER2阳性乳腺癌就有很多新的靶向药物出现。那么，现在乳腺癌转化医学主要是关注哪个方面呢？因为早期乳腺癌治疗疗效已经相当的好，五年的OS都在90%以上，所以乳腺癌的转化研究就主要集中于克服当前有效治疗产生的耐药。不管乳腺癌目前治疗多有效，总还是有30%～40%的乳腺癌患者最后会复发，会耐药。所以，目前乳腺癌的转化研究主要集中在这一方面。

　　“驱邪”与“扶正”并重，才能有希望根治肿瘤

　　我上午的讲题主要分为几个部分，第一部分是讲，对于HER2阳性或者是ER阳性的乳腺癌来说，我们目前抗HER2或者抗雌激素通路的治疗都是抑制肿瘤细胞的生长。而耐药的主要途径是，细胞只要获得另外一个生长的通路，它就可以重新生长，进而出现耐药。所以目前对于激素受体阳性和HER2阳性的转移性乳腺癌的转化研究，主要集中于针对肿瘤细胞其他生长通路的抑制。比如说，针对PI3K-AKT-mTOR生长通路，以及CDK4/6通路，目前都已有药得到美国FDA批准，如依维莫司和Palbociclib。还有很多其他药物正在研发过程中，如Src通路抑制剂、FGFR通路抑制剂、IGFR通路抑制剂都在如火如荼的研究过程中。（以上）这些是对新的生长通路的抑制剂的研究。

　　除了生长通路之外，肿瘤细胞对治疗（化疗）的耐药主要来自于其DNA损伤修复、肿瘤微环境或肿瘤干细胞。我上午也谈到了，针对肿瘤的DNA损伤修复通路的抑制剂，如PARP抑制剂等，都在紧锣密鼓的研发过程中。PARP抑制剂是目前走在最前面的。2013年的ESMO会议上报告了一个当前最特异也是最强力的一个PARP抑制剂BMN673，其IC₅₀< 1 nmol/L，这在一个II期临床试验中显示了非常好的疗效，临床获益率高达70%～80%（对于BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌来说），目前正在进行III期临床试验。

　　针对肿瘤干细胞的研究，大家都知道肿瘤干细胞近年来是非常热门的研究对象。肿瘤干细胞被认为是肿瘤复发转移的根源，而且它对当前的治疗（化疗和放疗）都是耐药的。针对肿瘤干细胞目前也有不少研究在进行中，如针对Notch和Hedgehog这两个肿瘤干细胞比较突出的信号通路，目前分别有11个和4个临床研究正在进行，所以我们也期待，不久Notch和Hedgehog这些抑制剂可能就会上市。还有针对肿瘤干细胞特有的表面标记物（如CD44和CD133）的单克隆抗体，或在这些单克隆抗体上偶联一个细胞毒药物。但是，由于抗体需要经过更严格的人体安全试验，所以目前这方面研究还处在临床前研究阶段，但临床前研究显示的效果相当不错。

　　肿瘤的免疫治疗、微环境治疗也是近年来非常热门的，去年圣安东尼奥会议上报告了首个PD1抗体用于三阴性转移性乳腺癌的研究。研究发现，在27个患者中，CR的患者有1个，PR的患者有4个，总的控制率是18.5%。在这5个取得疗效的患者中，单纯用这一种抗体的副作用非常小，而疗效持续时间相当地长，这5个患者中有3个患者的缓解期已经超过了11个月，这是很不错的数据。我们也期待更多的免疫治疗的研究给我们带来更多的药物，包括跟当前治疗的联合，是不是可以取得更多更好的疗效。我的讲课中主要是谈到了（如上）这几个部分。

　　最后，给大家总结一下，我们以前的治疗过于强调杀伤肿瘤细胞，也就是我们中医中所说的“驱邪”；但肿瘤细胞很狡猾，总有一些能想方设法的躲过去而产生耐药。近年来，肿瘤领域的免疫治疗成为热门，这是属于“扶正”的一类。我们最终要想根治肿瘤，尤其对已有转移的晚期癌症来说，应该还是“驱邪”和“扶正”两手都要抓，这样才有希望根治肿瘤。

　　从“同病异治”驶向“异病同治”

　　第二点跟大家谈的是，因为肿瘤的治疗强调个体化，未来必然是精准医学的时代。我们目前还是把（乳腺癌）分成几个亚型，但其实亚型里面还可以有很多细分，可以说每个病人的肿瘤都是不一样的。我们需要根据每个肿瘤特别的突变或特别的通路来进行针对性的治疗，这也是法国的Andre教授说的“靶向治疗2.0”，不再是单纯地根据分子分型，而是根据每一个病人具体的突变进行靶向药物的组合治疗。哈佛大学有一个Profile临床研究，目前已经收集了上万例肿瘤病人的标本，针对41个基因的500多种突变进行测序。而这500多个突变都是目前已经有（相应）靶向药物处在批准或研发的状况中。把这样的靶向药物进行组合，未来的靶向治疗肯定会更有效。这其实也印证了中国的一句古话，我们目前已经初步做到了乳腺癌的“同病异治”，也就是说，同样是乳腺癌，但是不同的分子分型使用不同的治疗方案。而我们未来谈肿瘤治疗，可能会超越肿瘤解剖部位的局限。我想将来，有可能我们在谈起一个肿瘤的时候，会说，这个是HER2阳性的肿瘤，那个是PI3K突变的肿瘤，就是说，我们会更强调分子的改变，而不是肿瘤的部位。不同部位的肿瘤由于相同的基因突变而使用相同的治疗方案，那就是“异病同治”。比如HER2扩增的乳腺癌和胃癌，它们是在完全不同的解剖部位，但是用同样的赫赛汀的治疗，这就叫“异病同治”。由于下一代基因测序能力的突飞猛进，我们对于肿瘤基因或信号通路的了解大幅度提高，我想我们未来会有更多这样的情况，肺癌或其它癌症的靶向药物可以用于有相同突变的乳腺癌患者，这样会极大的加速肿瘤药物研发的进程，肿瘤的发展方向应该是这样。

　　总结

　　我今天谈到的乳腺癌治疗的发展方向，可以总结为两点，一个是“同病异治”和“异病同治”，也就是精准医学带来的更个体化的治疗；另外一个是“驱邪”和“扶正”同步并进。