急性髓系白血病(AML)是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累的髓系细胞(白血病细胞)出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官，临床特征主要包括贫血、感染、出血及白血病细胞浸润这四大方面。作为发病率最高的一种血液恶性肿瘤疾病，关于AML的基础和临床研究从未停歇，也不断涌现突破。那么，在过去的一年中AML领域迎来了哪些重要的进展？《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院血液病研究所王建祥教授，详细盘点了AML方面的诸多进展，现整理如下。
编者按：急性髓系白血病(AML)是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累的髓系细胞(白血病细胞)出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官，临床特征主要包括贫血、感染、出血及白血病细胞浸润这四大方面。作为发病率最高的一种血液恶性肿瘤疾病，关于AML的基础和临床研究从未停歇，也不断涌现突破。那么，在过去的一年中AML领域迎来了哪些重要的进展？《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院血液病研究所王建祥教授，详细盘点了AML方面的诸多进展，现整理如下。
Part One AML基础研究篇
在基础研究方面，2021年度中AML领域并无很多重大的突破。但值得指出的是，在2021年ASH大会上的LBA-4摘要中，研究者通过使用RNA测序(RNA-seq)、全基因组测序和目标捕获测序等方法综合分析了136例复发性AML儿童患者，旨在确定AML儿童患者在复发时常见的基因改变谱。其结果显示，除外KMT2A、NUP98等被充分描述表征的融合基因，在复发的AML儿童患者队列中有8.8%发生了UBTF(上游结合转录因子)的体细胞突变，该队列的所有改变都可以描述为杂合性的外显子13框内串联重复(UBTF-TD)，包括UBTF的外显子13的3’末端以及全外显子13。
在该研究的AAML1031队列(n=1035)中，UBTF-TD的突变率为4.3%，其通常与已知的AML分子亚型互斥、与FLT3-ITD(66.7%)和WT1(40.0%)突变以及正常核型或8号染色体三体共存。经过分析发现，UBTF-TD在AAML1031队列与较差的生存结局(见下图1)和MRD阳性均相关，这意味着UBTF-TD和WT1是FLT3-ITD阳性AML总生存的独立风险因素，因此认为新发现的UBTF-TD可定义一种独特的急性髓系白血病(AML)亚型。
图1：UBTF-TD与儿童AML复发相关，为不良预后因素
Part Two AML临床研究进展篇
在2021年度的AML临床研究方面，主要的研究进展则聚焦于新药治疗，其中新型靶向治疗进展首当其冲，占据了AML治疗进展的“半壁江山”；免疫治疗则紧随其后，在新诊断及复发性AML的治疗中掀起了另一股“旋风”；此外，在AML在化疗方面亦获得了一定的进展。
IDH1/2抑制剂
艾伏尼布(Ivosidenib)是一种新型IDH1抑制剂，在过去的一年，艾伏尼布无论在初治或复发/难治性AML患者中均“大放异彩”，取得了不俗进展。
在2021年ASH大会上，abstract 875报道了艾伏尼布联合阿扎胞苷在新诊断、IDH1突变的老年AML患者的诱导治疗中的疗效，共入组了IDH1突变的老年AML患者19例，均接受艾伏尼布+阿扎胞苷治疗六个疗程，结果显示：①在6个治疗周期后，有13例达到了完全缓解或血象未恢复的完全缓解(CR/CRi)。②在生存方面，12个月的无病生存率(DFS)达96%，中位总体生存(mOS)尚未达到，12个月和18个月的OS率依次为100%的和73%。该研究表明，艾伏尼布联合阿扎胞苷在新诊断IDH1突变的老年AML患者诱导治疗中具有良好的疗效。
同样的，在AGILE研究(国际多中心、III期)中比较了艾伏尼布+阿扎胞苷(AZA) vs.安慰剂+阿扎胞苷(AZA)在IDH1突变的新诊断AML患者中的疗效优劣，结果显示：①较之于安慰剂+阿扎胞苷组而言，艾伏尼布+阿扎胞苷(AZA)组的中位OS明显延长，分别为24个月vs.7.9个月(p=0.0005，见下图2) ②另外艾伏尼布+阿扎胞苷(AZA)组的完全缓解率(CR)达到了47.2%，显著高于安慰剂+阿扎胞苷组的14.9%(p＜0.0001)。
图2: 艾伏尼布+阿扎胞苷显著改善总体生存
需要指出的是，艾伏尼布(Ivosidenib)单药或联合其他药物在复发难治急性髓细胞白血病(R/R-AML)治疗中亦有不俗疗效，在一项来自于中国的研究中，采用艾伏尼布单药治疗mIDH1型R/R-AML患者，其CR+CRh率可达36.7%，中位总体生存(mOS)也达到了9.1个月，无事件生存率(mEFS)则为5.52个月. 在另外一项研究中，艾伏尼布联合双药或三药治疗IDH1突变型R/R-AML的完全缓解率(CRc)达62.5%，1年OS率为50%。
BCL-2抑制剂
基于以往的研究结果，BCL-2抑制剂是一类可调节代谢或信号通路的靶向药物，在AML治疗中的地位越发重要，2021年ASH大会上的abstract 798是一项国际多中心的回顾性研究，共入组87例不适合化疗、伴有FLT3突变的老年AML患者，分别接受双药联合(去甲基化药物+FLT3抑制剂，即HAM+FL3Ti)和三药联合(去甲基化药物+FLT3抑制剂+BCL-2抑制剂venetoclax，即HMA+FL3Ti+VEN)方案治疗。结果显示：①与双药联合方案相比，三联方案可获得更高的CR/CRi率（93% vs.70%，P=0.02，见下图3)、FLT3-PCR阴性率(96% vs. 54%，P<0.01) ②通过随访发现，三联方案的中位OS显著优于HAM+FL3Ti的双药联合方案，分别为未达到(NR) vs 9.5个月(P<0.01)。
图3: 含BCL-2抑制剂的三联方案CR/CRi率高达93%
在另外一项研究中，采用BCL-2抑制剂venetoclax联合去甲基化药物阿扎胞苷(AZA)治疗伴有细胞遗传学低风险TP53突变的新诊断AML患者，结果表明可明显改善患者的完全缓解率，CRc率达到了41%，显著高于阿扎胞苷单药的17%。
值得指出的是，在一项真实世界研究中，BCL-2抑制剂venetoclax+低剂量阿糖胞苷+放线菌素(ACTIVE)治疗预后不良的老年复发/难治AML(R/R-AML)患者，结果显示出不俗的疗效且耐受性良好，在49例可评估疗效的R/R-AML患者中，客观缓解率(ORR)高达73%，CRc则为67%，其中61%的达CRc患者微小残留病(MRD)转阴。
FLT-3抑制剂
FLT3突变是AML中最常见的基因突变之一，严重影响患者的预后，因此靶向FLT3的抑制性治疗对于填补AML治疗未满足的需求意义重大。在一项真实世界研究中证实FLT3抑制剂米妥哚林+强化疗可显著提高FLT3突变阳性患者预后，通过随访发现，米妥哚林+强化疗组患者的总体生存(OS)尚未达到(NR)，显著优于强化疗组的19个月(p=0.022)；2年OS率则分别为79.2% vs. 54.2%(p=0.026)。
在2021年ASH大会上的abstract 695研究(COMMODORE)中，共入组234例复发/难治FLT3突变的AML患者，1:1分配至FLT3抑制剂吉瑞替尼组(gilteritinib)或挽救化疗组(SC)进行治疗，旨在评估其有效性及安全性差异。结果显示：①吉瑞替尼组(gilteritinib)患者的中位OS显著高于挽救性化疗组(SC)，分别为9个月vs 4.7个月(HR=0.549，P=0.00126，详见下图4)；1年生存率则分别为33.3% vs 23.2% ②吉瑞替尼组(gilteritinib)的中位无事件生存期(EFS)显著长于挽救化疗组(SC)，分别为2.8个月vs 0.6个月(HR=0.551，P=0.00004)。③吉瑞替尼组(gilteritinib)患者的完全缓解率(CR)为16.4%，也要高于挽救化疗组(SC)的10.2%，CRc率则分别为50% vs 20.3%(P<0.0001)。
图4: FLT3抑制剂吉瑞替尼(gilteritinib)延长福莱特突变R/R-AML患者生存
在2021年ASH大会上的另一项研究中(abstract 700)，共入组123例FLT3突变的复发/难治AML患者， 分别接受吉瑞替尼(gilteritinib)+阿扎胞苷(AZA)和阿扎胞苷单药治疗，旨在比较此两组方案的疗效差异。结果显示，gilteritinib+AZA组的完全缓解率为58.1%，显著高于AZA组的26.5%(P<0.001)；在生存方面， gilteritinib+AZA组的中位OS为9.82个月，AZA组的中位OS则为8.87个月(HR=0.916，p=0.753)。
AML免疫治疗
在免疫治疗方面，AML领域的进展性药物主要包括了Sabatolima、Cusatuzumab 、CD47单抗Magro等，此外，CAR-T疗法也显示出一定的疗效. 在一项研究中， 应用靶向TIM-3受体的Sabatolimab联合去甲基化药物(HMA)治疗新诊断AML患者(ND-AML)，在可评估疗效的40例ND AML患者中，客观缓解率(ORR)达到40%，预估的12个月PFS率为27.9%。此外，在一项纳入44例患者的研究中应用单抗Cusatuzumab+VEN+AZA治疗老年ND AML患者，其完全缓解率(CR)为45.5%，CR+CRh+Cri可达77.3%。此外，CAR-T在R/R-AML的治疗方面也显示出部分进展，在一项入组11例R/R-AML患者的临床研究中显示，CAR-T疗法对于儿童R/R AML患者的客观缓解率(ORR)达到了90.9%。
AML化疗进展
在2021年ASH大会上的abstract 871报道了QUAZARAML-001研究的最新结果， 采用去甲基化药物(口服阿扎胞苷) vs安慰剂来探讨其在首次缓解的AML患者中的有效性差异。中位随访时间51.7个月后显示，阿扎胞苷组较对照组在OS上的优势仍然显著，分别为24.7 vs 14.8个月，P=0.0008)；估计的3年OS率分别为37.4% vs. 27.9%. 研究表明采用口服阿扎胞苷的维持治疗对于AML患者加强化疗获首次缓解后的长期生存具有显著获益。
王建祥 教授
主任医师，教授，博导
中国医学科学院血液病医院副所院长
中华医学会血液学分会 第十届主任委员
中国医师协会血液科医师分会 副会长
中国医师协会内科医师分会 副会长
国家血液系统疾病临床医学研究中心 主任
J Hematol & Oncol (IF11.059) 副主编
中华血液学杂志 主编（2012-2016）
中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员 （2012-2015）
“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家
CD19、CD33 CAR-T主要研发者
白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效
牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南
NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)
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