HER2靶向治疗和内分泌治疗（ET）的联合已被证明是一种合理的治疗方法，该方法是HR+/HER2+MBC乳腺癌患者的可选治疗方案之一。CDK4/6抑制剂可以使HER2靶向治疗在多个患者来源的异种移植模型中敏感，并在HER2+乳腺癌的转基因模型中延迟肿瘤复发。CDK4/6抑制剂可以使多种患者来源的异种移植模型中的HER2 靶向治疗敏感，并延迟HER2+乳腺癌转基因模型中的肿瘤复发。该Ⅰb/Ⅱ期研究的目的是探索联合用药中添加CDK4/6抑制剂的安全性和有效性。

入选符合一线或二线治疗的HR+/HER2+MBC患者，口服来曲唑、吡咯替尼和新型CDK4/6抑制剂SHR6390（达匹西利）。在“3+3”剂量探索阶段，来曲唑以2.5mg/d的固定剂量给药。吡咯替尼和SHR6390（达匹西利）最初分别以400 mg/d和125 mg/d的剂量给药（Ⅰ级；剂量组A）。如果初始剂量水平可以耐受，随后的患者被分配到更高的水平（H级），吡咯替尼400 mg/d和SHR6390（达匹西利）150 mg/d（剂量组B）；否则，同时使用吡咯替尼 400 mg/d和SHR6390（达匹西利） 100 mg/d 的L1级水平（剂量组C）或使用吡咯替尼320 mg/d和SHR6390（达匹西利）125 mg/d的L2级水平（剂量组D）。Ⅰb期的主要终点包括剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、推荐的2期剂量（RP2D）、安全性和有效性。

研究结果：截至2021年1月4日，共有15名患者（Ⅰ级5名患者，L1级6名患者，L2级4名患者）进入Ⅰb期研究并接受研究治疗。其中6名患者在晚期接受了系统性治疗，10名患者曾接受过曲妥珠单抗治疗。最常见的3/4级不良事件包括中性粒细胞计数减少（n=6），白细胞计数减少（n=4），口腔炎（n=4）和腹泻（n=3）。3名患者（Ⅰ级2名，L1级1名）经历过DLT，均为3级口腔炎。在15名患者中，7名患者（46.7%）获得了确认的部分缓解（1名Ⅰ级患者，3名L1级患者，3名L2级患者），7名患者（46.7%）病情稳定。根据DLT和临床疗效，吡咯替尼320 mg/d，SHR6390（达匹西利）125mg/d，来曲唑2.5 mg/d被宣布为RP2D。

△患者基线特征

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△治疗诱发相关不良事件

△疗效评价

研究结论：Ⅰb期的数据显示，吡咯替尼、来曲唑和SHR6390（达匹西利）三药组合具有可接受的安全性和令人鼓舞的初步疗效，可能为HR+/HER2+MBC患者提供一个化疗保留治疗选择。第二阶段的注册研究正在进行中。

这项研究主要针对于双阳/三阳性乳腺癌患者，探索如何用“免化疗”模式为其创造一定的治疗机会。免化疗即在内分泌治疗（非甾体类AI）的基础上，联合抗HER2治疗或CDK4/6抑制剂来探索其治疗疗效。在联合相关治疗药物时，需要为更大规模的Ⅱ期甚至Ⅲ期临床研究提供剂量标准，因此，Ⅰb期临床研究主要目的是探索联合非甾体类AI、抗HER2治疗和CDK4/6抑制剂的剂量。

在Ⅰb期临床研究中，我们设计了很多剂量组，如吡咯替尼400 mg/d，SHR6390（达匹西利）125 mg/d组（剂量组A）；吡咯替尼400 mg/d，SHR6390（达匹西利）150 mg/d组（剂量组B），吡咯替尼400 mg/d，SHR6390（达匹西利）100 mg/d（剂量组C），吡咯替尼320 mg/d，SHR6390（达匹西利）125 mg/d组（剂量组D）并按照“3+3”的基本原则进行摸索，寻找Ⅱ期研究的推荐剂量。

Ⅰb期研究中，剂量组A进行测试时（吡咯替尼400 mg/d，SHR6390（达匹西利）125 mg/d），患者口腔炎发生频率过高且不能耐受。在此基础上，我们对其进行了剂量调整，发现吡咯替尼400 mg/d，SHR6390（达匹西利）100 mg/d（剂量组C）或吡咯替尼320 mg/d，SHR6390（达匹西利）125mg/d患者均可耐受。

研究中TEAE发生率为100%，常见血液学AE为WBC及ANC计数降低、贫血；非血液学AE为腹泻、口腔黏膜炎。≥3级TRAE发生率73.3%，常见AE为Ⅲ级ANC计数降低、Ⅲ级白细胞计数降低、Ⅲ级口腔黏膜炎和Ⅲ级腹泻。发生1例SAE，发生率6%，为Ⅲ级颅内出血，与研究药物可能无关。此外，我们还进行了药代动力学和患者安全性的统计，相关结果以后会进行披露。

根据安全性及疗效数据，吡咯320 mg+SHR6390（达匹西利）125mg+来曲唑2.5mg疗效最佳，推荐为RP2D。对于达到PR的患者，进一步分析结果显示，PR的维持时间相对较长。

基于此研究结果，我们也已经开展了另一项临床研究——PLEASURABLE临床研究，当前已在多中心启动。该研究结果也提示我们，在未来CDK4/6抑制剂+内分泌治疗+抗HER2治疗有可能成为双阳/三阳性乳腺癌患者的一个重要选择。

今年ASCO大会袁中玉教授团队发表的临床研究对比了曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗作为激素受体阳性且HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗疗效。在此基础之，我们更进一步探索了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和抗HER2治疗的疗效。该项临床研究达到了预期目标，不仅探索出了Ⅱ期研究所推荐的剂量，更重要的是在早线的这部分患者中，应用AI+CDK4/6制剂+抗HER2治疗这种全口服给药的方式，患者治疗效果更为突出，疗效维持时间更为持久。