背景：HER2阳性乳腺癌患者发生中枢神经系统（CNS）转移的风险很高，超过30%患者会发生CNS转移事件，导致较差的预后。相比大分子单抗和ADC药物，小分子TKI具有潜在更强的血脑屏障穿透性。吡咯替尼是一种口服、不可逆小分子TKI，其在晚期HER2阳性乳腺癌的相关研究已证实其疗效和安全性。

方法：为了探讨吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的疗效和安全性，这项单臂、前瞻、开放标签的多中心Ⅱ期试验，入组患者为HER2阳性转移性乳腺癌，存在颅内的可测量病灶，ECOG 评分≤2，既往未使用抗HER2 TKI治疗。其中队列A为未经局部放疗的脑转移患者，队列B为局部放疗后再次进展的脑转移患者。患者接受吡咯替尼（400 mg，qd，po）联合卡培他滨（1000mg/m2， bid，po，d1-14，q3w）治疗。研究的主要终点为CNS客观缓解率（CNS ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、Non-CNS ORR、疾病控制率（DCR）、疗效持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）和安全性。

结果：2019年1月至2020年7月，研究从全国8家中心入组78例患者（队列A：59例；队列B：19例）。患者基线情况如图2所示，两个队列的大多数患者为ECOG 0-1分，队列B患者中仅CNS病灶比例、既往晚期治疗比例更高。

在主要终点方面：队列A的CNS ORR为74.6%（95%CI：61.6~85.0），其中有7例（11.9%）患者达到CR，37例（62.7%）患者达到PR；队列B的CNS ORR为42.1%（95%CI：20.3~66.5），其中有1例（5.3%）患者达到CR，7例（36.8%）患者达到PR。

在次要终点方面：两个队列患者的Non-CNS ORR为67.7%（95%CI：48.6~83.3）。队列A和队列B的中位PFS分别为11.3个月（95% CI：7.7~14.6）和5.6个月（95% CI：3.4~10.0）

图3. 队列A和队列B患者的ORR和PFS结果

在安全性方面：由于用药方案一致且不良事件基本相似，合并两个队列分析，没有发现新的不良事件。其中常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为腹泻（92.3%）、手足综合征（60.3%）、贫血（59.0%）、血胆红素升高（57.7%）、呕吐（52.6%）等；常见的≥3级TEAEs为腹泻（23.1%）、中性粒细胞计数下降（12.8%）、手足综合征（9.0%）、贫血（9.0%）等。

图4. 治疗相关不良事件

结论：本研究是第一个吡咯替尼专门针对脑转移患者的前瞻性临床研究。结果显示吡咯替尼联合卡培他滨是一种耐受性良好的方案，对CNS和CNS外病灶均有效，尤其是对于既往未接受CNS局部放疗的患者。本研究表明吡咯替尼联合卡培他滨可作为HER2阳性乳腺癌脑转移患者的可选治疗方案。

闫敏教授：乳腺癌脑转移发生率仅次于肺癌患者，居第二位，其中不同分子亚型的患者脑转移发生率不同，三阴性和HER2阳性乳腺癌脑转移的发生率较Luminal型患者高。

乳腺癌脑转移的治疗手段包括脑外科手术、脑部放疗、药物治疗和对症支持治疗。到目前为止，指南推荐的新发脑转移的标准治疗依然是根据患者的脑部转移病灶的大小、数目、是否有脑部症状及患者的预后情况，优先建议针对脑转移的局部治疗，也就是适合手术的患者，优先手术和/或放疗；不适合手术的患者，优先选择不同方式的放疗，而同时进行的全身药物治疗的主要目的则是控制颅外转移病灶。对脑转移数量有限且无症状的 HER2阳性患者，也可先予以全身药物治疗，但证据的级别有限。

我们回顾性分析了本中心10年559例乳腺癌脑转移患者的数据发现，对那些不急需脑部局部治疗的患者，首选全身药物治疗有效的患者，推迟了脑部局部治疗时间，并延长了患者的生存时间，但药物治疗对脑转移病灶的客观缓解率（ORR）有限，与颅外转移病灶的有效药物相比，对脑转移病灶能达到满意的ORR的方案非常少，也正因如此，制约了新发脑转移患者优先选择药物治疗的策略。

但是由于放疗和手术治疗带给患者的创伤的不可逆性，及治疗的不可重复性，脑转移患者的生存期明显低于具有多种有效治疗药物的颅外转移病灶患者，因此探索对脑转移病灶有效的药物治疗方案或途径，争取延迟脑部放疗或手术的时间，对延长患者的生存及保持生活质量非常重要。而药物只有同时满足两个方面才可能达到预期的疗效：一方面是对乳腺癌的有效性高，另一方面是对血脑屏障的通透性好。

闫敏教授：对HER2阳性乳腺癌脑转移患者，大分子单抗、小分子TKI和ADC类药物都有循证医学证据，不同的临床研究入组基线有颅内可测量病灶的患者数及评价的ORR、PFS如下：

HER2CLIMB研究中，对照组卡培他滨+曲妥珠单抗治疗有可测量病灶的20例活动性脑转移患者，ORR为20%，PFS 4.1个月；研究组图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗55例患者，ORR为47.3%，PFS 9.5月；KAMILLA研究中，T-DM1治疗其中126例颅内有可测量病灶的脑转移患者PFS 5.5月，颅内病灶长径缩小≥30%的为42.9%；67例未经局部治疗的为49.3%；TBCRC-022研究中，入组了92%接受局部手术或放疗的脑转移患者，其中，未经拉帕替尼治疗的37例，卡培他滨+奈拉替尼（以脑转移病灶体积减小50%及以上且非靶病灶无进展为有效标准）ORR为49%，PFS 5.5月，拉帕替尼经治的12例ORR为33%，PFS 3.1月；LANDSCAPE研究中，拉帕替尼+卡培他滨治疗新发脑转移45例，ORR为57.1%（CNS转移病灶体积减小50%及以上且非靶病灶无进展为有效标准时有效率为65.9%），PFS 5.5月；DESTINY-Breast01研究中，DS-8201治疗24例经治的、稳定的脑转移ORR为58.3%，PFS 18.1月。

以上研究中，主要研究终点为新发脑转移ORR的研究只有LANDSCAPE研究（拉帕替尼+卡培他滨），其他研究包括HER2CLIMB、KAMILLA研究都是入组了部分新发脑转移患者，做为次要研究目的之一进行了分析；主要入组HER2阳性脑转移放疗后进展患者的有TBCRC-022研究（奈拉替尼+卡培他滨）；DESTINY-Breast01研究入组的脑转移患者都是经治后稳定的，因此PFS时间较其他研究更长。因此，不同的研究对脑转移患者的关注不同，入组的患者群也不同，无法直接比较各方案的优劣。

综合以上研究提示：（1）小分子TKI相对大分子单抗对脑转移治疗可能更有优势；（2）ADC类药物对脑转移病灶有效；（3）小分子TKI联合大分子单抗可以做为脑转移的选择之一。（4）不同的TKI药物之间可能有一定的交叉耐药。但究竟是新发脑转移还是放疗后进展脑转移对药物治疗的反应性更好却不得而知。

闫敏教授：今年ASCO会议上，我们报告了PERMEATE临床研究的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）的数据。该研究设计了两个独立的队列A和B，均采用SIMONS两阶段设计，对吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌新发脑转移和放疗后进展的脑转移患者的疗效进行分别观察；要求所有患者基线没有用过TKI类药物治疗、颅内有可测量病灶；主要研究终点为颅内病灶ORR、次要终点包括中位PFS、颅外病灶ORR、安全性等，根据评价疗效。

队列A共入组59例新发脑转移患者，队列B共入组19例脑转移放疗后进展患者，对这两部分患者的疗效进行独立评估。所有患者均有颅内可测量病灶，其中31例患者（A队列27例、B队列4例）有颅外可测量病灶。

A队列颅内和颅外的ORR分别为74.6%（44/59）和70.4%（19/27）；B队列的颅内ORR为42.1%（8/19，颅外有可测量病灶的4例中2例达到部分缓解。A队列和B队列的中位PFS分别为11.3月和5.6月。可以看出，吡咯替尼联合卡培他滨治疗新发脑转移的A队列脑转移病灶的ORR达到了与颅外病灶相当的数据， ORR和PFS与PHENIX研究（68.6%和11.1月）和PHOEBE研究（67.2%和12.5月）数据相当。

B队列原计划入组47例脑转移放疗后进展、未经TKI治疗的患者，因吡咯替尼快速审批上市并进入医保，在研究进行中，药物已经有了很好的可及性，大多数脑转移患者在放疗同时开始用吡咯替尼，符合放疗后进展又没用过TKI药物治疗的患者明显减少，2020年10月在入组19例患者后，因入组困难而中止，因此B队列的评估不够充分。但从有限的数据显示，放疗后进展的颅内病灶的ORR明显低于新发脑转移，提示放疗究竟是能够破坏血脑屏障、提高通透性，还是降低血脑屏障的通透性，进而影响到脑转移对药物的反应性还未可知。

不良反应方面与既往吡咯替尼相关的研究一致，主要表现为腹泻，各级腹泻率达到92.3%，其中3级腹泻率为23.1%，没有出现4级或5级腹泻。其次为手足综合征，考虑主要与卡培他滨相关。

总体来说，吡咯替尼联合卡培他滨对颅内和颅外病灶均有效，尤其是新发脑转移的患者获益明显，并且耐受性良好。这项PERMEATE研究带给HER2阳性、未经TKI类药物治疗的乳腺癌脑转移患者一个很好的治疗方案，尤其对新发脑转移，吡咯替尼联合卡培他滨成为目前最有效的药物治疗方案之一。

闫敏教授：从吡咯替尼Ⅱ期临床研究，到两项大型Ⅲ期PHENIX和PHOEBE研究，吡咯替尼联合卡培他滨明显优于拉帕替尼联合卡培他滨，吡咯替尼成为HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗中的首选地位。

吡咯替尼Ⅱ期临床研究中，入组了约50%的患者既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者，接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗，获得了与接受过曲妥珠单抗治疗的患者相似的客观缓解率和无进展生存期，明显优于拉帕替尼联合卡培他滨，也提供了吡咯替尼联合卡培他滨可以在一线治疗中应用的数据，成为可选方案，但对不适合紫杉类化疗，或存在曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗禁忌，或拒绝静脉输液治疗的患者，吡咯替尼联合卡培他滨作为双口服药物的方案，也是一线治疗的合理选择之一。

PERMEATE研究证实了吡咯替尼联合卡培他滨对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效，因此，对于新发脑转移的HER2阳性乳腺癌患者，无论既往是否用过曲妥珠单抗，吡咯替尼联合卡培他滨均可做为优先选择之一。

目前吡咯替尼/安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中，吡咯替尼联合方案是否能成为CSCO指南中HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的优先级别推荐，我们期待研究结果的公布。