编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会盛大召开，内容精彩丰富。在三阴性乳腺癌（TNBC）领域，靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）靶点的首款抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）再添循证。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队带来的EVER-132-001研究（摘要号：248P）作为Trop-2 ADC的首个中国临床研究惊艳亮相，在中国人群中再次证实了SG的疗效与安全性，振奋人心。“肿瘤瞭望”特邀徐兵河院士对该研究进行介绍和点评。
首个Trop-2 ADC SG 为TNBC带来更多机会
乳腺癌是威胁我国乃至全球女性健康的第一癌种。随着分型而治和精准治疗的发展，研究者发现Trop2广泛存在于TNBC和激素受体（HR）阳性亚型中[1]，甚至在TNBC亚型高达95%[2]。针对该靶点开发的全球首款ADC药物SG由Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7与伊立替康活性代谢物SN-38偶联而成，药物抗体比高达7.6:1，可裂解的连接子CL2A使之具备“旁观者效应”，与传统化疗交叉耐药可能性小，作用较强。
基于SG的独特机制，Ⅰ/Ⅱ期的IMMU-132-01研究中，SG后线治疗TNBC mPFS为5.5个月，mOS 13.0个月[3]。Ⅲ期ASCENT研究[4]最终结果显示，对于468例晚期无脑转移TNBC患者，SG较医生选择的化疗组（TPC组）中位无进展生存期（mPFS）5.6个月 vs 1.7个月，HR 0.39（95%CI，0.31-0.49），P<0.0001；中位总生存期（mOS）12个月 vs 6.7个月，HR 0.48（95%CI，0.39-0.59），P<0.0001。最新安全性分析显示[5]，SG治疗相关不良与导致的用药终止发生率为2%，患者生活质量较好。随着越来越多循证医学证据的发布，包括我国在内的多个国家和地区批准了SG在晚期TNBC后线治疗的适应症。
ESMO公布Trop-2 ADC的首个中国临床研究：EVER-132-001
摘要号：248P
题目：EVER-132-001研究：SG用于既往至少接受过两线治疗的中国转移性TNBC患者[6]
248P - Sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments
ASCENT研究、IMMU-132-01研究均显示了SG对TNBC良好的疗效和安全性，但这些研究所入组的患者多为北美洲、欧洲患者，亚洲患者不足5%。为了进一步探索SG在中国TNBC患者的疗效和安全性，一项Ⅱb期、多中心、单臂的中国临床研究EVER-132-001（NCT04454437）正式启动，为Trop-2 ADC的首个中国临床研究。该研究设计纳入既往经过≥2种系统治疗（含至少1次晚期治疗）后进展的、不存在已知脑转移的局部晚期或转移性TNBC中国成人患者，于D1、D8予以SG 10mg/kg Q3W直至进展或不耐受。独立评审中心（IRC）在最初的36周每6周评估一次疗效，其后每9周评估一次。主要研究终点为IRC 评估的客观缓解率（ORR）；次要研究终点为疾病缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR：完全缓解CR +部分缓解PR +保持稳定SD≥6个月）、PFS、OS和安全性。
截至2021年8月6日首次分析，80例符合条件的患者接受了≥1次的SG治疗，中位年龄47.6岁（24.0-69.9），既往接受中位4线（2-8）治疗。所入组患者均为Ⅳ期乳腺癌患者，存在淋巴结、肺、骨、肝等部位转移。
研究结果显示，IRC评估的ORR为38.8%（95%CI: 28.06-50.30），CBR为43.8%（95%CI: 32.68-55.30%），其中2例（2.5%）CR，29例（36.3%）PR。76.3%的患者出现肿瘤缩小，50%的患者靶病灶缩小≥30%。
中位到疾病缓解时间（mTTR）为1.51个月，mDOR 5.59个月（95%CI: 5.585-NA），mPFS 5.55个月（95%CI: 4.140-NA），6个月PFS率为48.3%（95%CI: 36.15-59.51），OS尚不成熟。
安全性方面，到数据截止日患者接受了中位8周期的SG治疗，中位治疗时间是5.62个月，71.3%的患者经历SG相关的≥3级治疗相关不良反应（TEAE），其中最常见的TEAE是中性粒细胞减少（62.5%）、白细胞减少（48.8%）和贫血（21.3%），其他≥3级的非血液相关毒性发生率均不足5%，仅1例患者出现了SG相关的死亡事件。整个治疗过程中较既往研究未发现新的不良反应事件，整体可防可控。
由此可见，EVER-132-001研究在中国患者中展现了与ASCENT研究、IMMU-132-01研究一致的疗效和安全性，再次证明了SG在晚期TNBC后线治疗稳定的抗肿瘤作用，不良反应安全可控，为我国既往接受过≥2种标准治疗的晚期TNBC患者提供了新的治疗方案。
SG谱写乳腺癌治疗新篇章
在TNBC领域，Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01研究、Ⅲ期ASCENT研究、中国EVER-132-001研究中SG的疗效与安全性表现稳定，美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南2022年第4版[7]推荐SG用于既往接受过2次标准治疗（含至少1次1线治疗）转移性TNBC（1类证据）。2022年6月7日，SG（拓达维?）获得我国国家药品监督管理局批准，用于接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，为我国患者带来更多选择。
除此之外，在HR+/HER2-乳腺癌领域，SG同样获得了NCCN乳腺癌指南2022年第4版在复发局部不可切除或Ⅳ期乳腺癌的应用推荐。2022 ESMO更新的TROPiCS-02研究[8]显示，在转移性或局部复发不可切除的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，对既往接受过中位4线化疗、平均7线治疗（包含内分泌治疗、紫杉类化疗以及CDK4/6抑制剂治疗）的HR+晚期乳腺癌患者，使用SG较TPC可改善患者生存，mOS 14.4 vs 11.2个月（HR=0.79，95%CI：0.65～0.96，P=0.020），ORR 21% vs 14%，（OR=1.63，95%CI：1.03～2.56，P=0.035）。如今，针对既往接受2线且不超过4线化疗失败的HR+/HER2-转移性乳腺癌的亚洲多中心Ⅲ期研究EVER-132-002（NCT04639986）也正在开展，该研究设计与TROPiCS-02研究类似，但对是否CDK4/6抑制剂作为分层分析因素，更符合亚洲患者特点，临床对该研究中SG在亚洲人群的表现充满期待。
作为全球首个Trop-2 ADC药物，SG以其靶向TROP2、强效的细胞毒作用和“旁观者效应”为乳腺癌治疗带来更多可能。中国学者的不断努力不仅仅推动了SG在国内更多的桥接研究发展，也推动了乳腺癌诊疗指南规范的更新和诊疗质量的提升，为患者带来更多治愈。我们很欣慰的看到SG在中国获得了TNBC二线及以上治疗的适应症，也期待其在中国HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗中取得突破，谱写中国乳腺癌治疗新篇章。
参考文献：
[1] Neelima Vidula， Christina Yau， Hope S. Rugo. Trop2 gene expression (Trop2e) in primary breast cancer (BC): Correlations with clinical and tumor characteristics. Journal of Clinical Oncology 35， no. 15_suppl (May 20， 2017) 1075-1075.
[2] Trerotola M， et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene. 2013 Jan 10;32(2):222-33.
[3] Bardia A， et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751.
[4] Aditya Bardia， et al. Sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated， metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Final results from the phase 3 ASCENT study. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1071). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1071
[5] Rugo HS， Tolaney SM， Loirat D， et al. Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2022;8(1):98. Published 2022 Aug 29. doi:10.1038/s41523-022-00467-1
[6] Binghe Xu， et al. 2022ESMO 248P - Sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S88-S121. 10.1016/annonc/annonc1040
[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2022). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[8] Hope Rugo， et al. 2022 ESMO LBA76 - Overall survival (OS) results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC). Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089
徐兵河
中国工程院院士
肿瘤内科专家，北京协和医学院长聘教授，博士生导师
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专业委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长