王嘉 王心怡
编者按：对于三阳性乳腺癌（HR+/HER2+）患者，当前的临床指南和共识中并没有被作为一种特殊亚型分类，只是遵循抗HER2通路和抗HR通路分别给出靶向和内分泌治疗意见。西德研究组的ADAPT系列研究对于三阳性乳腺癌患者的新辅助治疗进行了探究，本届ESMO大会上，Nadia Harbeck教授就ADAPT TP研究中接受不同方案、得到不同肿瘤缓解和生存结局者的生物标记物情况进行了汇报。肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授对该研究进行了点评。
研究简介
背景：
三阳性乳腺癌（HR+HER2+，triple positive），大约占所有乳腺癌的10%左右。其肿瘤细胞的生物学行为及对治疗的反应不同于单纯HER2阳性或ER阳性者，存在着很大的异质性。目前对于伴HR+的HER2+乳腺癌的最佳新辅助/辅助治疗方案是什么存在争议。指南与共识中并未单独列出，只是遵循HER2+亚型给予靶向联合化疗的推荐，例如TCHP、EC-THP或THP等。对于接受新辅助治疗者若术后有残余病灶辅助治疗方案推荐更是针对两条通路分别制定。我们能否有效利用ER和HER2的靶向治疗，而率先在这部分患者中实现无化疗的治疗模式呢？
西德研究组的ADAPT系列研究中的ADAPT TP、ADAPT TPⅡ，就是针对三阳性患者进行的新辅助治疗不同治疗方案的尝试，目的在于找到此类患者的最适早期治疗方案，真正鉴别出可以安全豁免化疗的人群。2017年公布的ADAPT TP结果显示，4个周期的T-DM1+/-内分泌治疗（ET）后，pCR率能达到40%，且5年的生存数据很好。本次ESMO大会上，担任试验PI的Nadia Harbeck教授就ADAPT TP研究中接受不同方案、得到不同肿瘤缓解和生存结局者的生物标记物情况做了简短的口头报告。
研究方法：
375例HR+/HER2+ EBC患者（pts）被随机分配到12周的T-DM1伴/不伴内分泌治疗（ET）vs.曲妥珠单抗+ET q3w。术后，所有达到pCR的患者均允许豁免化疗（CT）。主要终点为pCR（yPT0/is/yPN0）。次要终点包括安全性、5y iDFS和OS、转化医学研究。3周的活检评估早期反应（early resPonse）定义为Ki67下降（与基线相比）≥30%或低细胞数（＜500肿瘤细胞）。运用TILs和免疫标记物（CD8、PD1、PD-L1）的免疫组化染色，PI3K突变状态和基因表达（RNA）对基线样本进行了评估。
研究结果：
1.基线的CD8免疫组化表达（HR 0.61；0.36～-1.01；P=0.052）， PD-L1 IC免疫组化表达（HR 0.32；0.10 ～-1.07；P=0.065）和CD8的mRNA 表达水平（HR 0.66；0.47～-0.92；P=0.015）与iDFS风险降低相关，但TILs与iDFS风险降低无关；
2.在T-DM1臂中，PIK3CAmut（HR 3.66；1.33～-10.06；P=0.012）与iDFS风险增加显著相关；
3.与其他亚型相比，占比55%的luminal A亚型患者尽管pCR率仅为25%，但预后并不差（5年iDFS 96% vs 83%；HR 0.50；0.23～-1.08；P=0.079）；
4.多因素分析显示，临床淋巴结转移负荷与较差的iDFS显著相关，而ESR1和CD8基因表达则为有利因素。
点评与思考
本次ADAPT更新的转化医学研究结果再一次证实无论是HR-/HER2+，还是HR+/HER2+乳腺癌，初始状态的免疫源性都与pCR及长期生存密切相关，更为重要的一点是通过新辅助阶段减毒方案达到pCR者，即便不追加化疗也会得到非常好的生存。因此，如何挑选试图减化疗的人群，基线的免疫源性评估应该是未来的发展方向，Nadia教授这次公布的数据包括CD8、PD-L1的蛋白表达以及TILs与生存的关系。从数据上看，CD8+、PD-L1+与长期生存的关系甚至较pCR与生存的关系还要密切。当然更全面科学地考虑，如果能够结合效能免疫细胞比例、免疫调节点受体表达水平以及肿瘤相关性间质细胞的综合免疫能力给出一个分值，似乎可以更加精准地评估基线的免疫源性，为临床带来实操性强的参考依据。
无论新辅助治疗还是进展期乳腺癌中，PIK3CA突变者通常预后不好，尤其在HR+或HER2+者这种现象被认为与曲妥珠单抗治疗或内分泌治疗的耐药性有关。但晚期乳腺癌中，T-DM1的疗效似乎并没有受到携带PIK3CA突变的影响。这给了新辅助治疗中尝试优先使用T-DM1而试图克服曲妥珠单抗原发耐药的理论根据。本次汇报中，Nadia教授特别提到说非常有趣的是，在T-DM1试验组，存在PIK3CA突变者与野生型相比预后差，所以至少在ADAPT研究中，我们并未看到对于早期PIK3CA突变的三阳性患者，T-DM1可以作为一个优先选择的抗HER2靶向药物。
HER2阳性存在较大异质性，将HR+/HER2+患者再次接受PAM50内生亚型分型，有高达55%的Luminal A型，对于这部分患者结合ADAPT TP结果，我们发现尽管使用减毒靶向新辅助方案pCR率只有25%，但远期生存并不差（5年iDFS高达96%）。对于这部分生物学行为偏管腔型的HER2阳患者来说，ADAPT TP的研究结果提示初始肿瘤的解剖负荷以及ESR1和CD8基因的表达与预后密切相关，而新辅助阶段靶向和内分泌用药的反应性并非如此。因此，利用新辅助靶向联合内分泌的减化疗药敏平台方法似乎并不适用于这一类亚型人群，而更适用于HER2-enrich内生亚型的人群。ADAPT TPⅡ的试验仍在进行当中，期待未来公布与ADAPT TP的比较结果，似乎可以帮助我们更好的理解HR+且HER2+这一特殊亚型的最佳治疗方法与分子标记物。
专家简介
王嘉
副主任医师 副教授 硕士研究生导师
医学博士 博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺外科 副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专业委员会常委
中国妇幼保健协会青委会委员
中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员
JCO中文版青年编委
全球卫生部后备人才库
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
王心怡
大连医科大学2021级研究生
第十届中国大学生医学技术技能大赛冠军