短程放疗（SCRT）或长程放化疗（LCRT）联合化疗已被推荐为局部晚期直肠癌（LARC）的标准新辅助治疗[1-3]，但预后仍需进一步改善。为了探索更有效的治疗方法，研究者之前进行了一项单臂II期试验，SCRT序贯PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（CAM）联合化疗治疗LARC。研究结果显示出令人鼓舞的pCR率（48.1%），具有可接受的安全性和良好的耐受性[4]。这项Ⅲ期试验旨在比较SCRT联合卡瑞利珠单抗和化疗与LCRT联合化疗作为LARC围手术期治疗的疗效和安全性。

 

UNION研究招募年龄在18～75岁，组织学证实临床分期为T3-4/N+的直肠腺癌患者，ECOG PS 0或1分，肿瘤下缘距肛缘小于10cm。符合条件的患者按1:1的比例随机分配到CAM+CAPOX组或CAPOX组，并根据临床T分期（≤T3 vs. T4）和N分期（N0 vs. N+）进行分层。患者接受SCRT（25Gy/5f）或LCRT（50.4Gy/28f，同步卡培他滨825 mg/m2，bid）治疗，随后分别接受2个周期的卡瑞利珠单抗（200mg iv drip，d1，q3w）+CAPOX（奥沙利铂130 mg/m2 iv drip d1，卡培他滨1000 mg/m2，bid，d1-14，q3w）或CAPOX，后续进行全直肠系膜切除术（TME）。术后CAM+CAPOX组进行6个周期的卡瑞利珠单抗+CAPOX，和卡瑞利珠单抗单药治疗（总治疗时长不超过一年），CAPOX组进行6个周期的CAPOX。主要终点是病理完全缓解率（pCR）。关键次要终点为3年无事件生存率（3y-EFS）和总生存期（OS），其他次要终点包括R0切除率、新辅助治疗完成率、3年无病生存率、肿瘤退缩分级、安全性和生活质量。根据AJCC第8版标准进行病理评估，并通过盲法独立中心审查。不良事件按照CTCAE 5.0版进行分级。生活质量采用 EORTC QLQ-C30 量表来评估。

 

研究共纳入231例患者，113例患者被随机分配到CAM+CAPOX组，118例患者被随机分配到CAPOX组，至数据截止日期2023.07.11，CAM+CAPOX组中112例患者接受了新辅助治疗（107例完成），104例已手术，8例未手术（3例拒绝，2例达到cCR，1例死亡，1例不可切除，1例失访），在接受手术治疗的104例患者中，81例已停止治疗（39例主动要求，36例研究者决定，2例疾病进展，1例因不良事件，1例死亡，1例失访，1例方案违背），26例患者仍在接受治疗；CAPOX组中115例患者接受了新辅助治疗（109例完成），99例已手术，16例患者未手术（7例拒绝，4例达到cCR， 3例撤回同意，2例疾病进展），在接受手术治疗的99例患中，68例患者停止治疗（23例主动要求，22例研究者决定，15例完成治疗，4例疾病进展，3例撤回同意，1例死亡），34例患者仍在接受治疗。

两组患者的基线特征未见显著差异。

BIRC评估的pCR率（ITT）。CAM+CAPOX组39.8%(95%CI：30.7～49.5）的患者达到pCR，而CAPOX组为15.3% (95%CI：9.3～23.0)，两组间的OR（Odds ratio）为3.7(95%CI：2.0～6.9，P＜0.001)，CAM+CAPOX组的pCR率显著优于CAPOX组，差异具有统计学意义。

CAM+CAPOX组患者肿瘤退缩分级0、1、2、3级（AJCC第8版）分别为45（39.8%）例、27(23.9%）例、19（16.8%）例和13（11.5%）例，而CAPOX组分别为19（16.1%）例、26(22.0%）例、39(33.1%）例和15（12.7%）例。

各亚组结果与主分析趋势保持一致。

CAM+CAPOX组中位肿瘤退缩率为98%，CAPOX组中位肿瘤退缩率为85%。

CAM+CAPOX组的45（43.3%）例患者达到ypT0，CAPOX组的19（19.2%）例患者达到ypT0，CAM+CAPOX组患者达到ypT0的比例显著更高。

CAM+CAPOX组有98 （94.2%）例患者实现保肛，CAPOX组则为89（89.9%）例，CAM+CAPOX组有更高比例的患者实现保肛。两组R0切除率相当。

CAM+CAPOX组和CAPOX组的患者出现1～2级、≥3级、所有级别的手术并发症分别为27（25.7%）例、13(12.4%）例、40(38.1%)例和31（31.6%）例、9(9.2%）例、40(40.8%）例，两组的手术并发症未见显著差异（在CAPOX组中，一名患者错误地接受了单剂量卡瑞利珠单抗，并被纳入CAM+CAPOX组进行分析）。

1、新辅助治疗期

CAM+CAPOX组和CAPOX组的患者出现所有AEs、TRAEs、≥3级AE、≥3级TRAE分别为101（89.4%）例、97(85.8%）例 、25(22.1%）例、19(16.8%）例和97（85.1%）例、90(78.9%）例、25(21.9%）例、20(17.5%）例，两组的并发症发生率未见显著差异。

2、整个治疗期

CAM+CAPOX组和CAPOX组的患者出现所有AEs、TRAEs、≥3级AE、≥3级TRAE分别为110（97.3%）例、108(95.6%）例、38(33.6%）例、33(29.2%）例和103（90.4%）例、96(84.2%）例、36 (31.6%）例、31 (27.2%）例，两组的并发症发生率未见显著差异。

 

UNION研究是首个评估SCRT序贯免疫治疗联合化疗治疗LARC的III期临床试验。与CAPOX组相比，CAM+CAPOX组的pCR率明显优于CAPOX组，达到了主要终点。CAM+CAPOX组表现出可耐受的安全性，新辅助治疗不影响手术的可行性。可推荐SCRT序贯卡瑞利珠单抗联合化疗作为LARC患者的围手术期治疗方式。该研究的3年EFS率和OS数据尚未成熟，试验仍在进行。（该研究于2021年7月开始招募。临床试验信息：NCT04928807。）

结束语

直肠癌新辅助治疗模式近几年逐渐优化，但是免疫药物的应用仍然非常局限，仅有dMMR/MSI-H的患者获益明确。既往已有一些针对局部晚期直肠癌新辅助免疫联合放化疗的疗效报道，但是均为小样本量II期探索研究，循证医学证据不够充分。直至UNION研究的出现，作为首个直肠癌免疫联合的新辅助III期研究，首次为直肠癌新辅助研究提供了强有力的临床证据，为患者带来更多临床获益。

UNION研究疗效突出，安全性良好，且研究中高危患者同样具有巨大的获益潜力。传统新辅助治疗模式长程同步放化疗时间较长，而UNION研究中试验组的用药方案为短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗，免疫药物的加入，使该方案在保证疗效的同时，大幅缩短了新辅助治疗时间，提高了患者的耐受性和依从性，更高的治疗完成率为患者长期获益提供保障。

UNION研究，作为首个直肠癌免疫联合方案用于新辅助治疗的III期研究，证据级别高，疗效突出，受益患者广泛，其在直肠癌围术期治疗领域做出的贡献将可能改写诊疗指南，打破现有治疗格局，为直肠癌患者带来更多的保肛机会，在提高患者生活质量的同时带来更多的治愈希望。

参考文献

[1] BAHADOER R R， DIJKSTRA E A， VAN ETTEN B， et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy， TME， and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised， open-label， phase 3 trial [J]. Lancet Oncol， 2021， 22(1): 29-42.

[2] GARCIA-AGUILAR J， CHOW O S， SMITH D D， et al. Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: a multicentre， phase 2 trial [J]. Lancet Oncol， 2015， 16(8): 957-66.

[3] CONROY T， BOSSET J F， ETIENNE P L， et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial [J]. Lancet Oncol， 2021， 22(5): 702-15.

[4] LIN Z， CAI M， ZHANG P， et al. Phase II， single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer [J]. J Immunother Cancer， 2021， 9(11).