编者按：2023年ESMO年会在10月20日至24日在西班牙马德里盛大举行。作为肿瘤领域极具权威的年度盛会，每年都会公布诸多最前沿的肿瘤学术进展。今年在胃癌领域，抗PD-L1单抗度伐利尤单抗的全球、Ⅲ期MATTERHORN研究作为Late-breaking Abstract（LBA）公布了中期分析结果（摘要号：LBA73）。中期分析显示度伐利尤单抗联合FLOT的围术期治疗方案带来了有临床意义和显著统计学意义的病理完全缓解（pCR）率提升，MATTERHORN研究也有望成为首个胃癌领域取得阳性结果的围术期Ⅲ期免疫治疗方案。《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院梁寒教授对该研究进行深入解读。

 

 

 

MATTERHORN研究（NCT04592913）是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT用于可切除GC/GEJC患者围术期治疗的疗效和安全性。此处报告预设的中期分析（IA）结果。

 

入组可切除（＞T2N0-3M0/T0-4N1-3M0）GC/GEJC患者，随机（1:1）分配至度伐利尤单抗组或安慰剂组。度伐利尤单抗组患者术前和术后均接受2个周期度伐利尤单抗（1500mg，D1，Q4W）或安慰剂联合FLOT（D1/D15，Q4W），围术期治疗后序贯10个周期的度伐利尤单抗或安慰剂（D1，Q4W）辅助治疗。研究的主要终点是意向性治疗人群（ITT）的无事件生存期（EFS），关键次要终点包括病理完全缓解率（pCR）和总生存期（OS）。在所有随机患者接受或排除手术后进行预设IA，通过中央审查（改良Ryan）评估pCR率的优效性（双侧α=0.1%），同时评估手术和安全性结果。

 

△MATTERHORN研究设计

 

 

两个臂各入组474例患者，且患者基线均衡。亚洲患者占比19%，CT3占比66%、CT4占比25%和CLN+占比70%。

 

 

△MATTERHORN研究基线特征

 

 

与安慰剂组相比，度伐利尤单抗联合FLOT可观察到具有显著统计学意义的pCR的改善（19%vs 7%；Δ12%；OR 3.08，P＜0.00001）。度伐利尤单抗组患者的pCR以及接近完全病理缓解（pnCR）比例为27%，相较对照组（14%）提高近一倍。

 

△MATTERHORN研究pCR和pnCR结果

 

度伐利尤单抗组和安慰剂组的手术切除率分别为87%和84%；在接受手术的患者中，度伐利尤单抗组和安慰剂组的R0切除率均为86%；但度伐利尤单抗组的分期降级率高于安慰剂组（pT0：23%vs 11%；pN0:52%vs 37%）。

 

△MATTERHORN研究两组患者的手术及切缘阴性切除情况

 

两组患者的中位暴露时间相似。不良事件发生率相似，度伐利尤单抗组和安慰剂组3/4级不良事件发生率分别为69%和68%。

 

△MATTERHORN研究两组患者的治疗暴露情况

 

 

对于可切除GC/GEJC患者，在围术期FLOT治疗基础上加入度伐利尤单抗可带来有临床意义和显著统计学意义的pCR改善，且治疗安全、可耐受。MATTERHORN研究仍在开展中，等待主要终点EFS公布。

 

 

局部进展期胃癌（LAGC）是指癌组织侵犯胃壁固有肌层或穿透肌层达浆膜层者（临床分期为cT1-2N+M0或cT3-4bNanyM0），我国LAGC占比高达60%^[2]，5年生存率仍有待提高，ⅡA期至ⅢB期患者的5年OS率由81.9%降至18.4%^[3]。尽管手术根治仍是患者获得治愈的重要手段，但在可手术治疗的GC/GEJC患者中D2根治及术后化疗后的复发率仍高达50%~80%^[4]，手术联合围术期治疗是降低复发、改善生存的重要手段^[5]。目前，GC/GEJC的围术期治疗以化疗为主，2023版CSCO胃癌指南建议：对于cT2—T4和cT1N+可手术切除患者，推荐D2淋巴结清扫联合围手术期化疗或辅助化疗，根据肿瘤原发部位（食管胃结合部与非食管胃结合部），分期（Ⅱ期与Ⅲ期）不同，优先推荐方式存在不同^[6]。

 

免疫检查点抑制剂在晚期GC/GEJ领域纷纷取得成功后^[7-9]也开始进入围术期治疗，先后启动了ATTRACTION-5（NCT03006705）、KEYNOTE-585（NCT03221426）、HLX10-006-GCneo（NCT04139135）、MATTERHORN（NCT04592913）等Ⅲ期临床试验。

 

△近二十年来的围术期治疗变迁^[10-18]

 

ATTRACTION-5是术后辅助免疫联合化疗Ⅲ期试验，今年ASCO大会上披露的数据显示为阴性结果^[10]。该研究入组755例接受D2或扩大胃癌根治术的pⅢ期GC/GEJC患者，随机（1:1）接受纳武利尤单抗或安慰剂联合SOX/CAPOX辅助治疗。主要终点无复发生存（RFS）分析显示，纳武利尤单抗组和安慰剂组无显著差异（3年RFS率：68.4%vs 65.3%；HR 0.90，95%CI：0.69～1.18；P=0.4363），未达到预计的71%。

 

KEYNOTE-585则是本次ESMO大会报道的另一项Ⅲ期试验（LBA74），也为阴性结果^[11]。该研究包括四组（2个队列）：第一个队列前术后各3个周期帕博利珠单抗（200mg q3w）或安慰剂联合化疗（顺铂联合5-Fu或卡培他滨），辅助治疗阶段序贯11个周期的帕博利珠单抗或安慰剂；第二个队列方案类似，化疗方案为FLOT。研究结果显示在FLOT队列中，帕博利珠单抗组的pCR相较于安慰剂组有显著提高（13.0%vs 2.4%，P＜0.0001），但两组的主要终点EFS差异并未达到预设的统计学显著水平（45.8 vs 25.7个月，HR 0.81，P=0.011）；两组的OS（60.7个月vs NR，HR 0.93）。

 

HLX10-006-GCneo研究入组患者临床分期为cT3N+M0，较两外三项研究的患者人群更加细分。新辅助治疗阶段方案为斯鲁利单抗（HLX10，抗PD-1单抗）或安慰剂联合SOX新辅助治疗，辅助阶段方案为斯鲁利单抗或SOX治疗，该研究目前正在开展中。

 

在MATTERHORN研究开展之后，度伐利尤单抗在微卫星高度不稳定（MSI-H）胃癌新辅助治疗领域也进行了初步探索。2023年ASCO-GI报道的多中心、多队列、单臂、Ⅱ期INFINITY研究^[19]，入组了18例dMMR/MSI-H、临床分期T2-4NanyM0的GC/GEJC患者，接受3个周期度伐利尤单抗联合Tremelimumab（抗CTLA-4单抗）新辅助治疗可获得高达60%（9/15）的pCR率。

 

综合以上几项研究，可切除GC/GEJC免疫治疗模式还需要深入挖掘。是否需要筛选入组患者的临床分期与肿瘤标志物（PD-L1、MSI-H）以为细分人群寻找最佳治疗方案（单免或双免联合）？免疫检查点抑制剂的选择方面，抗PD-L1单抗或抗PD-1单抗对患者获益的影响如何？另外还有化疗方案的选择。这些问题仍有待进一步厘清。MATTERHORN研究采用all-comer模式，度伐利尤单抗联合FLOT围术期治疗模式经确证有临床获益（pCR率有显著提升）。且该研究入组了一定比例的亚洲人群，这对未来中国患者的治疗可能也具有一定的参考意义，期待未来EFS结果的公布，为更大的患者人群带去更好的获益。

 

参考文献

 

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[2]Zeng H，Ran X，An L，et al.Disparities in stage at diagnosis for five common cancers in China:a multicentre，hospital-based，observational study.Lancet Public Health.2021;6(12):e877-e887.doi:10.1016/S2468-2667(21)00157-2

 

[3]Wang H，Guo W，Hu Y，et al.Superiority of the 8th edition of the TNM staging system for predicting overall survival in gastric cancer:Comparative analysis of the 7th and 8th editions in a monoinstitutional cohort.Mol Clin Oncol.2018;9(4):423-431.doi:10.3892/mco.2018.1683

 

[4]朱正纲.局部进展期胃癌围手术期治疗的现状与展望[J].中华胃肠外科杂志，2021，24(2):101-106.

 

[5]胃肠肿瘤学：原理与时间/（美）凯尔森（Kelsen DP）等编著；梁寒等译.天津科技翻译出版社.2012.3.P318-321，P330-331

 

[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南2023[M].北京:人民卫生出版社，2023.

 

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[8]Jianming Xu，Yongshuai Jin，Ying Liu，et al.ORIENT-16:Sintilimab plus XELOX vs placebo plus XELOX as 1st line treatment for unresectable advanced gastric and GEJ adenocarcinoma.Cancer Res 1 July 2019;79(13_Supplement):CT213.https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2019-CT213

 

[9]Sun Young Rha，Lucjan Wyrwicz，Patricio Eduardo Yanez Weber，et al.KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ)cancer:Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations.Journal of Clinical Oncology 41，no.16_suppl(June 01，2023)4014-4014.DOI:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4014

 

[10]Masanori Terashima，et al.ATTRACTION-5:A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III(pStage III)gastric or gastroesophageal junction(G/GEJ)cancer.ASCO 2023.Abstract 4000

 

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[19]Filippo Pictrantonio，et al.Multicentre，single-arm，multi-cohort，phase ll trial of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvanttreatment of patients with microsatellite instability-high(MSl)resectable gastric or gastroesophageal junctionadenocarcinoma(GAC/GEJAC):the INFINITY study by GONO.ASCO-GI 2023，Abstract 358