AACR 2022丨Grace K. Dy点评CodeBreaK 100试验结果，联合用药方案正在研究中
2022年AACR年会期间提交的1/2期CodeBreaK 100试验（NCT03600883）的最新数据显示，根据长期随访，Sotorasib在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出非常有意义和持久的疗效，2年总生存（OS）率令人印象深刻。
2022年AACR年会期间提交的1/2期CodeBreaK 100试验（NCT03600883）的最新数据显示，根据长期随访，Sotorasib在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出非常有意义和持久的疗效，2年总生存（OS）率令人印象深刻。[1，2]
合并1/2期CodeBreaK 100试验共招募了174名局部晚期或转移性KRAS G12C突变实体瘤患者。患者已接受至少1次先前的全身治疗或不适合/不耐受治疗，允许稳定脑转移患者入组。受试者以FDA批准的剂量（每天一次960mg）口服sotorasib，直至疾病进展。研究的第一阶段（n=48）的主要终点是安全性和耐受性，关键次要终点是药代动力学、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和疾病稳定持续时间。第2阶段（n=126）主要评估通过盲法独立中央审查的RECISTv1.1标准的ORR，关键次要终点是DOR、疾病控制率（DCR）、PFS、OS、至应答时间和安全性。
基于CodeBreaK 100试验的早期发现，2021年5月，FDA批准sotorasib用于既往未接受过治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者。[3]此次更新的分析数据截止至2022年2月22日，OS的中位随访时间24.9个月，值得注意的是，此次分析的174例患者中82.8%既往接受过铂类化疗和抗PD-1/PD-L1治疗。
CodeBreaK 100研究设计
■研究结果
有效性
使用sotorasib实现的总体ORR为40.7%（95%CI:33.3%-48.4%）；DCR为83.7%（95%CI:77.3%-88.9%）；中位DOR为12.3个月（95%CI:7.1-15.0），50.6%患者（95%CI:37.4%-62.4%）的应答者至少缓解了12个月；中位PFS为6.3个月（95%CI:5.3-8.2）。
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疗效分析
中位OS为12.5个月（95%CI:10.0-17.8）；1年OS率为50.8%（95%CI:42.8%-58.2%），2年OS率为32.5%（95%CI:25.0%~40.2%）。
OS数据
对肿瘤和血浆样本进行分析，以确定与持久临床获益相关的生物标志物谱。研究表明，无论基因突变频率（VAF）、PD-L1表达和STK11共突变状态如何，都可以观察到临床获益。
无论患者的PD-L1表达如何，都观察到sotorasib的临床活性：在PD-L1＜1%（n=31）的患者中，51.6%患者使用sotorasib的获得长期获益（PFS≥12个月）；PD-L1表达1%~49%患者（n=21）的对应数据为28.6%，PD-L1≥50%（n=4）患者的对应数据为25.0%。
在STK11突变/KEAP1野生型患者（n=13）中，46.2%的患者获得PFS≥12个月长期获益；STK11野生型/KEAP1野生型患者（n=33）的PFS≥12个月获益率为45.5%；STK11突变/KEAP1突变患者（n=12）的对应数据为16.7%；STK11野生/KEAP1突变型患者（n=7）的对应数据为14.3%。
不同PD-L1表达和STK11共突变状态患者的获益分析
安全性
长期使用sotorasib治疗未观察到新的安全问题。
21%的患者发生3/4级治疗相关不良反应（TRAE），1名患者在1年后新发3级溶血性贫血，没有发生与TRAE相关的死亡，也没有任何TRAE导致治疗1年后停药。
总体而言，大多数毒性的严重程度为1/2级；主要AE是胃肠道AE，伴有恶心、腹泻、肝功能检测异常。
22%的患者需要调整剂量或中断剂量；大约6%的患者需要停药；大约四分之一的患者在1年后仍在接受治疗。
治疗相关不良反应
“本次报道KRAS G12C抑制剂有史以来最长随访时间的数据，sotorasib显示出非常有意义和持久的疗效，以及与既往报道的一致的安全性，”罗斯威尔帕克综合癌症中心Grace K.Dy在会议期间的新闻发布会上说。“我们还报告了经治KRAS G12C突变NSCLC患者的2年OS率大约33%，这与多西他赛的历史数据相比是有利的。本研究也试图确定是否有潜在的生物标志物可以识别sotorasib的长期获益患者。”
CodeBreaK 100是一项单臂、非随机试验，随机、全球III期试验CodeBreaK 200研究（NCT04303780）正在进行中，其设立了多西他赛用于KRAS G12C突变NSCLC患者的对照组。“III期研究结果会在今年晚些时候公布，希望能够证实CodeBreaK 100研究中的发现，”Dy在新闻稿中说。
罗斯威尔帕克综合癌症中心Grace K.Dy在2022 AACR会议现场接受《肿瘤瞭望》专访
CodeBreaK100研究发布了sotorasib治疗KRAS p.G12C突变经治NSCLC患者的2年总生存结果，请您对这项研究结果予以评论。
Grace K.DY：从我的观点上看，CodeBreaK100研究数据无疑是非常振奋人心的。从已经公布的评估数据上看，结果基本符合预期，这确实令人鼓舞。我们也期待着后续III期临床试验CodeBreaK 200跟此次报道的CodeBreaK 100一样，能获得阳性结果。
显而易见的是，我们看到CodeBreaK 100研究中部分患者有长期获益，但是还有很多患者存在早期复发，所以我们应该怎么做才能提高患者生存结局？就如我所提及的一样，现在有很多安全性良好的联合用药方案正在研究测试中，这些药物是否能够克服临床上碰到的耐药问题，还亟待大量的观察和研究。
参考文献：
1.Dy GK，Govindan R，Velcheti V，et al.Long-term outcomes with sotorasib in pretreated KRASp.G12C-mutated NSCLC:2-year analysis of CodeBreaK100.Presented at:2022 AACR Annual Meeting;April 8-13，2022，New Orleans，LA.Abstract CT008.
2.KRAS G12C inhibitor sotorasib may offer long-term clinical benefit in patients with non-small cell lung cancer.News release.American Association for Cancer Research;April 10，2022.Accessed April 10，2022.?https://bit.ly/3rhUk8a.
3.FDA approves first targeted therapy for lung cancer mutation previously considered resistant to drug therapy.News release.FDA;May 28，2021.Accessed April 10，2022.?https://bit.ly/3c172Ah
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