T-ALL的细胞遗传学和分子学异常与预后分层尚未建立明确的对应关系。c-MYC基因是一种功能广泛的转录因子，在细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等各方面都发挥着重要作用，B系淋巴肿瘤中MYC活化比较常见，但是由T细胞受体基因（TCR）驱动的MYC易位发生率非常低，对治疗和预后的影响如何？本研究重点探讨了重现性t(8;14)(q24.1;q11.2)/TRA/D::MYC融合基因阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的细胞遗传学和分子学特点，对CD7-CART治疗以及异基因造血干细胞移植治疗的疗效影响。

 

 

回顾性分析了从2016年4月1日至2021年12月31日我院收治的5450例急性淋巴细胞白血病患者。首先进行染色体核型G显带分析，筛出染色体t(8;14)(q24.1;q11.2)易位阳性患者，进一步采用间期、中期荧光原位杂交（FISH）方法确认TRA/D基因、MYC基因易位，以及CDKN2A/B基因丢失。再通过白血病常见36种融合基因筛查、血液肿瘤相关86种基因组突变及转录组RNA测序等方法，分析TRA/D::MYC阳性患者伴随的基因变异及基因谱特点，并随访患者的临床治疗及转归。

 

检出12例TRA/D::MYC阳性患者，男9例，女3例，年龄3-28岁，中位年龄15岁，其中儿童9例（<18岁），成人3例。T-ALL或T-淋巴母细胞淋巴瘤/白血病11例，B-ALL 1例，7例（63.6%）患者起病时高白细胞（180 - 486.18×10⁹/L）。9例患者有初发病时的染色体核型分析结果，其中3例患者初发病时即检测到t(8;14)(q24.1;q11.2)易位，6例患者为复发时继发获得t(8;14)(q24.1;q11.2)易位。初发病时无染色体结果的3例患者，在复发标本中检测到t(8;14)(q24.1;q11.2)易位。在12例患者中，有11例患者的t(8;14)(q24.1;q11.2)易位同时伴附加染色体异常。FISH检测证实这12例患者的t(8;14)(q24.1;q11.2)易位同时累及TRA/D和MYC基因；CDKN2A/B基因丢失见于4例（33%）患者，其中1例为双等位基因丢失。所有患者均进行了血液肿瘤中常见的36种融合基因筛查，5例患者进行了转录组分析，共在6例患者中检测到融合基因阳性，3例为STIL::TAL1、1例B-ALL患者KMT2A::AF9阳性、一例CTCF::NFATC3和1例ZC3HAV1::ABL2阳性。NGS基因突变分析显示6例患者PTEN突变阳性，3例患者FBXW7突变阳性，NOTCH1、TP53、CCND3突变分别见于2例患者。

 

共随访11例患者，随访时间6-67个月（中位时间11个月），随访期间8例患者死亡。8/11例（72.7%）患者合并中枢神经系统白血病，3/11例合并纵膈占位病变。所有患者化疗后均复发，且肿瘤细胞倍增极快。6例患者进行了CD7-CART免疫细胞治疗，均于CART细胞输注后很快获得疾病缓解，但1例死于肺部严重感染，2例死于疾病复发。4例患者进行了异基因造血干细胞移植，其中2例挽救性移植，2例于CD7-CART缓解后桥接移植。截至随访日维持完全缓解的3个病例均接受了CD7-CART免疫细胞治疗，2例尽快桥接异基因造血干细胞移植。

 

 

 

重现性t(8;14)(q24.1;q11.2)易位伴TRA/D::MYC发生率低，约占ALL的0.2%，主要见于T-ALL患者，罕见于B-ALL，本组新发现一例具有典型B细胞免疫表型的B-ALL患者。该易位多于疾病复发时继发获得，导致MYC高表达和肿瘤细胞高增殖活性。该易位可与T-ALL中常见的STIL::TAL1、KMT2A融合、ABL家族基因融合等明确的血液肿瘤驱动性融合伴随出现。50%患者同时有抑癌基因PTEN突变失活，进一步对预后产生不利影响。患者对常规化疗疗效极差，化疗缓解后易早期复发，常合并中枢神经系统白血病，复发后疾病进展迅速，死亡率高。CD7-CART免疫治疗后桥接异基因造血干细胞移植是使该亚群患者获得更好生存的一个有希望的治疗策略，其长期结果有待进一步观察。

 

研究者说

 

王彤教授：T-ALL相对发生率低，虽然目前患者的生存率已有了很大的提高，但仍有部分患者早期或晚期白血病复发，其很大程度上与白血病细胞的遗传学异常有关，染色体易位、融合基因形成、基因突变或基因过表达等等，都会对疗效和生存产生极大影响，因此关注患者起病及病程中遗传学异常，明确它们对治疗和预后的影响就显得非常重要。本研究分析表明，染色体t(8;14)(q24.1;q11.2)易位导致TCRA/TCRD基因启动的MYC活化，是一类疾病进展迅速、对常规化疗反应差、预后差的亚型，半数以上患者伴有抑癌基因PTEN突变失活，对预后进一步产生不利影响。本组病例治疗随访结果发现，CD7-CART免疫治疗可使所有患者很快获得疾病缓解，尽早桥接异基因造血干细胞移植，可能是使该亚群患者获得更好生存的一个非常有希望的治疗策略，但尚需积累更多病例以及有待进一步观察长期生存结果。

 

第一作者

 

 

王彤

 

血液病研究专业 研究员

 

陆道培医疗集团细胞和分子细胞遗传学实验室主任

 

中国抗癌协会血液肿瘤血液病理学组第一、第二届专家委员会委员

 

中国医师协会检验医师分会造血与淋巴肿瘤检验医学专委会委员

 

北京医学检验学会第一届、第二届理事会理事

 

北京医学检验学会第一届血液学和体液学检验分会常务委员

 

中国医药质量管理协会（CQAP）医学检验质量管理专业委员会血液病实验诊断质量管理学组第一届常务委员

 

中国中西医结合学会第二届检验医学专业委员会委员

 

中国中西医结合学会第二届检验医学专业委员会流式细胞分析诊断专家委员会委员

 

中国老年病理学会血液病理专委会委员

 

白求恩精神研究会检验医学分会常务理事，细胞形态学检验诊断专家委员会高级顾问

 

美国人类遗传学会（ASHG）会员、中国抗癌协会会员、中华医学会血液学分会会员

 

从事血液肿瘤细胞遗传学临床和研究工作30余年，擅长各种疑难、复杂染色体核型及荧光原位杂交分析，擅长血液肿瘤中染色体/FISH异常的临床意义解读、危险度分层及预后评估。参与《临床血液学检验》、《检验诊断报告体系与应用规范》、《分子病理学教程》、《临床检验医学》等专业书籍的编写；参与《血液病细胞-分子细胞遗传学诊断技术中国专家共识》、《全国FISH检验诊断报告单共识》、《造血与淋巴组织肿瘤检验诊断报告模式专家共识》等专家共识的制定。近年研究论文分别发表于《Cancer Gene Therapy》《Br J Haematol》《中华医学杂志》等杂志，分别多次被ASH、EHA、JSH等收录为大会壁报展示或口头发言。在国内外学术期刊发表和参与发表论文30余篇。

 

通讯作者

 

 

刘红星

 

北京陆道培血液病研究院执行院长，陆道培医院病理和检验医学科主任

 

从事临床医师工作3年，血液病实验诊断及相关研究工作19年。以通讯/第一作者发表学术论文120余篇。

 

第七届北京优秀医师；中国非公立医疗机构协会病理学专委会常委及血液病学组组长、中国中西医结合学会检验分会血液病实验诊断专委会副主委、北京非公立医疗机构协会检验专委会副主委等。《分子诊断与治疗杂志》、《白血病?淋巴瘤》、International Journal of Medical Reviews编委。