2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)正在奥地利维也纳“如火如荼”地开展中，作为一年一度的血液学领域的学术盛会，EHA会议涵盖的研究类型及涉及的领域非常全面，包括基础研究、临床研究及转化医学等多种类型。在AML基础研究方面，西安交通大学附属第一医院血液科王怀宇教授的一项研究(P480)入选了EHA，主要探讨了NKG2D对APL预后的影响，旨在提供APL治疗新思路，《肿瘤瞭望》特邀王教授详细介绍该研究的具体内容并进行解读。
编者按
2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)正在奥地利维也纳“如火如荼”地开展中，作为一年一度的血液学领域的学术盛会，EHA会议涵盖的研究类型及涉及的领域非常全面，包括基础研究、临床研究及转化医学等多种类型。在AML基础研究方面，西安交通大学附属第一医院血液科王怀宇教授的一项研究(P480)入选了EHA，主要探讨了NKG2D对APL预后的影响，旨在提供APL治疗新思路，《肿瘤瞭望》特邀王教授详细介绍该研究的具体内容并进行解读。
研究背景
急性髓系白血病(AML)是一类高度异质性的血液系统恶性肿瘤，虽早期可取得较高的完全缓解(CR)率，但超过50%的年轻患者和90%的老年患者最终会复发和死亡。急性早幼粒细胞白血病(APL)是AML的一种特殊亚型，且是目前治愈率最高的急性白血病。探索APL和AML（除APL）之间的差异，也许会为AML提供新的治疗方向。
自然杀伤细胞(NK)是机体抗肿瘤免疫的第一道防线，多项研究证实，NK细胞具有强大的抗白血病作用。NKG2D是NK细胞重要的激活性受体，它通过识别肿瘤细胞表面的配体（NKG2DL: MICA/MICB，ULBPs1–6）传递活化信号并激活免疫系统，在肿瘤细胞杀伤中起关键作用。然而在AML中，NKG2DL配体被金属蛋白酶切割，以可溶性形式从AML细胞表面释放到血清中，并可促进NK细胞NKG2D的下调，从而使NK细胞杀伤活性降低，造成AML的免疫逃逸和不良预后。目前关于NKG2DL在APL中的表达的研究仍然缺乏。
研究目的
本研究旨在探讨NKG2DL在APL和AML（除外APL）中的差异，为AML提供新的治疗思路。
研究方法
收集初发APL和AML（除APL）患者的骨髓血，使用流式细胞术检测其白血病细胞表面NKG2DL的表达，比较两组差异。依据NKG2DL的中位表达水平，将AML（除APL）患者分为高表达组和低表达组，分析比较两组患者的总生存期（OS）。
研究结果
共纳入AML患者46例，其中APL患者23例，AML（除APL）患者23例。研究发现，大部分APL细胞表面高表达NKG2DL，而AML（除APL）细胞表面低表达或不表达NKG2DL。2例低表达NKG2DL的APL患者其白血病细胞表面CD34+，是特殊类型的APL。NKG2DL(MIC-A/B，ULBP-1，ULBP-2/5/6)阳性细胞占APL细胞和AML（除APL）细胞的百分比的中位数分别为1.2%、20.3% (P<0.01)，1.1%、54.8% (P=0.017)，3.8%、36.35% (P<0.01)。详见下图。
23例AML（除APL）患者的中位随访时间为17.2周。高ULBP-2/5/6组和低ULBP-2/5/6组的OS有显著差异(P<?0.01)，而在MIC-A/B和ULBP-1分组中OS均无显著差异。这可能与病例数、随访时间不足有关。
研究结论
与APL细胞相比，AML（除APL）细胞表面的NKG2DL显著降低。这可能表明，NKG2D介导的抗肿瘤免疫有助于APL的良好预后，而其免疫逃逸是AML（除APL）预后不良的潜在机制。NKG2DL不仅可用于预测AML患者的预后，上调其表达还可以提高AML的临床疗效。
研究者点评
王怀宇教授：急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia， AML)是成人最常见的急性白血病类型，是造血系统中髓系原始细胞的恶性克隆性疾病。化疗和造血干细胞移植是其主要的治疗手段，但较高的复发率和死亡率使其生存状况仍然不容乐观。近年来，免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中取得了突破性进展，获得国内外广泛关注。然而由于AML患者的高度异质性，目前AML的细胞免疫治疗的疗效并不如CD19阳性的淋巴系统恶性肿瘤。我们团队正在大量样本中深入探索其他可能的治疗方向，以改善AML患者的预后。
急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia， APL)是AML的一种特殊亚型，是目前治愈率最高的急性白血病。我们团队长期致力于APL的研究工作，并欲通过寻找其与其他AML患者的差别，为AML的免疫治疗提供新的生物标志物。
既往研究证实，NK细胞治疗有助于AML更深层次的缓解，减少复发，但AML存在针对NK细胞的免疫逃逸机制，尤其是NKG2D-NKG2DL通路。我们的研究结果表明，预后较好的APL患者NKG2DL高表达，而预后差的AML患者（除APL外）均低表达或不表达NKG2DL。调节NKG2DL的表达和靶向NKG2DL的细胞免疫治疗或许可广泛用于AML，延长生存期。
NK细胞的激活依赖于表面激活性受体和抑制性受体之间的平衡，较为复杂。其他NK细胞相关的受体配体、免疫检查点是否也存在这种表达差异，值得进一步探索和证实。
王怀宇
主任医师、教授、博士生导师
西安交通大学第一附属医院
血液内科副主任
中华抗癌协会陕西省分会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会陕西省血液学分会青年委员会副主任委员
陕西省医学会临床免疫学分会委员
研究方向：白血病的新型免疫治疗
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