当前，对于接受CDK4/6i联合内分泌治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者来说，部分患者在治疗过程中会发生耐药。但对ER、PR及HER2表达水平存在差异的患者来说，是否会有治疗差异，这是我们尚未可知的。基于此，研究者在PADA-1这项Ⅲ期临床试验研究的基础上进行了探索性分析，相关研究结果日前发表于ESMO BC大会上。《肿瘤瞭望》特邀贵州医科大学附属医院刘蜀教授对该研究进行分析点评。
编者按：当前，对于接受CDK4/6i联合内分泌治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者来说，部分患者在治疗过程中会发生耐药。但对ER、PR及HER2表达水平存在差异的患者来说，是否会有治疗差异，这是我们尚未可知的。基于此，研究者在PADA-1这项Ⅲ期临床试验研究的基础上进行了探索性分析，相关研究结果日前发表于ESMO BC大会上。《肿瘤瞭望》特邀贵州医科大学附属医院刘蜀教授对该研究进行分析点评。
研究简介
研究背景：在既往的晚期一线CDK4/6抑制剂联合AI治疗的临床试验中，我们可以看到所有亚组，包括ER、PR低水平患者都可以得到一致性的相对PFS获益。但是否ER、PR及HER2表达水平会影响其绝对获益我们不得而知。基于此，研究者在PADA-1这项Ⅲ期临床试验上进一步进行了探索性分析。
研究方法：PADA-1是一项Ⅲ期试验（NCT03079011），旨在研究分析对于ER≥10%、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，一线使用哌柏西利联合AI的患者血液中检测ESR1基因突变的临床意义。近期，研究者进一步去探索了入组患者肿瘤样本中的ER（%）、PR（%）和HER2（0，1+，2+）IHC表达水平是否会影响哌柏西利联合AI治疗的PFS。
研究结果：在1017名患者中，12例（1.2%）患者的ER表达水平为[10～20%]，34例（3.5%）患者的ER表达水平为[21～50%]，181例（18.5%）患者的ER表达水平为[51～80%]，751例（76.8%）患者的ER表达水平为[81～100%]。249例（29.2%）患者的PR表达水平为 [0～20%]、148例（17.3%）患者的PR表达水平为[21～50%]、186例（21.8%）患者的PR表达水平为[51～80% ]，270例（31.6%）患者的PR表达水平为[81～100%]。357例（54.6%）患者免疫组化提示HER2状态为0；296（45.4%）例患者免疫组化HER2状态为1+/2+。
在单变量分析中，中位随访28.1个月后，有527次PFS事件（51.8%）发生，其中ER表达水平在[0～50%]、[51～80%]和[81～100%]的患者的mPFS分别为分别为16.6个月、22.9个月和30.3个月。PR表达水平在[0～50%]、[51～80%]和[81～100%] 患者的mPFS分别为 21.1个月、26.6个月和42.6个月。
HER2（1/2+）相较HER2（0）的患者可观察到更长的PFS（HR=0.79 [0.64～0.98]）。在多变量分析中，除了标准预后因素（如：年龄、内脏疾病、转移部位数量、DMFI）外，ER和PR的表达水平是独立的预后因素：ER表达水平每增加10%可显著降低10%的PFS事件风险；而PR表达水平每增加10%可降低8%的PFS事件风险（HR=0.92，95%CI[0.90～0.95]，p＜0.001）。
研究结论：ER和PR表达水平对一线使用哌柏西利联合AI晚期乳腺癌患者的PFS具有显著、独立和类似的影响。但在ER＜50%的患者中，使用哌柏西利联合AI仍旧可以获得的16.6个月绝对mPFS获益，这表明CDK4/6i+AI仍然是该患者群体的良好治疗选择。
点评及思考
随着层出不穷的临床研究的问世，当前，对于ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的患者，其一线标准治疗方案为CDK4/6抑制剂联合AI。但我们知道，对于接受靶向联合内分泌治疗的患者，其最终难免出现耐药的情况，从而导致期出现疾病进展，其中最常见的耐药机制即是ESR1突变。
PADA-1这项Ⅲ期临床试验初衷即是通过定期监测ctDNA的ESR1突变水平来证明其临床有效性以及指导对于存在ESR1基因突变的患者将治疗方案从PAL+AI更换为PAL+Ful方案的有效性及安全性。该试验获得了阳性结果，首次证实了动态监测ESR1突变的临床价值以及对于ESR1基因突变的患者在发生疾病进展前更换方案为PAL+Ful可获得更高的PFS，该项试验的结果也在去年的圣安东尼奥会议上进行了报道。
然而，对于晚期内分泌治疗方案的选择，仍然有很多悬而未决的问题尚待讨论与探索。对于ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂的面世无疑是一场治疗上的改革，从以哌柏西利为主要研究药物的PALOMA系列临床试验，以及阿贝西利为主导的MONARCH系列研究再到以瑞博西利为主导的MONALESSA系列研究，无论是一线还是二线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，均相较于单纯使用AI者其PFS显著延长近一倍。但是，是否ER、PR及HER2表达水平的差异会导致靶向联合内分泌治疗效果的差异，这是我们尚未可知的。基于此，研究者在PADA-1这项Ⅲ期临床试验研究的基础上进行了探索性的分析。并在今年的ESMO BC大会上进行了报道。
在我们看来，ER、PR表达水平越高必然对内分泌治疗越敏感，但研究者本着更加严谨认真的科研态度，用更直观、更数据化的结论为我们展示了这一观点。通过研究者的对比分析我们可以看到，ER、PR水平的表达越高，预示着一线使用PAL+AI效果越好，是影响PFS的独立因素。研究结论中提及“对于ER＜50%的患者中，使用哌柏西利联合AI仍旧可以获得的 16.6个月绝对mPFS获益，这表明CDK4/6i+AI仍然是该患者群体的良好治疗选择。”但是我们可以看到对于＜50%这一区间还是很广泛，ER表达10%对比ER表达45%，必然对于PFS的影响是不同的。因此，我们也希望通过后续的探索能够给到一个合适的ER、PR表达水平的cut-off值，以用于指导我们挑选更适合的使用CDK4/6抑制剂联合AI的人群，为精准化治疗指引方向。
专家简介
刘蜀教授
贵州医科大学附属医院乳腺外科科副主任 乳腺外科二病区负责人
主任医师，医学博士，博士生导师
医学美容主诊医生，国家级二级心理咨询师
中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌（CBCS）专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国医药教育协会乳腺癌多学科诊疗学组常委
中国康复医学会修复重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组副组长
中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会副主任委员
贵州省抗癌协会乳腺癌专委会暨青委会副主任委员
贵州省乳腺疾病专科联盟副理事长兼秘书长
贵州省整形美容协会乳腺整形分会副主任委员
JCO中文版编委及中华乳腺疾病杂志编委
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