PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经成为众多晚期癌症患者的新治疗标准。在泌尿系统肿瘤试验中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗一路过关斩将，已率先成功挺入辅助治疗领域。
编者按：PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经成为众多晚期癌症患者的新治疗标准。在泌尿系统肿瘤试验中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗一路过关斩将，已率先成功挺入辅助治疗领域。近日，FDA批准了纳武利尤单抗用于高危尿路上皮癌的辅助治疗适应症；而帕博利珠单抗辅助治疗高危肾细胞癌的KEYNOTE-546研究则相继在ASCO大会及NEJM杂志高光亮相。传统化疗乏善可陈的泌尿系辅助治疗临床实践，将迎来新的治疗变革。
FDA批准O药UC辅助治疗适应症
8月20日，百时美施贵宝（BMS）宣布，美国FDA批准了Opdivo?（纳武利尤单抗/nivolumab，又称“O药”）每两周240mg或每四周480mg（静脉注射使用）用于根治性切除术后具有高复发风险的泌尿上皮癌（UC）患者辅助治疗，无论患者既往是否接受过新辅助化疗、是否存在淋巴结转移以及PD-L1状态如何。
Opdivo成为第一个，也是目前唯一一个获批用于UC辅助治疗的PD-1抑制剂。
此次FDA的批准主要基于CheckMate-274研究的阳性结果。
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了Nivo 240mg用于根治性切除术后具有高复发风险的UC患者辅助治疗（高危定义为：顺铂新辅助化疗后ypT2-ypT4a或ypN+；未接受新辅助化疗且不适合顺铂化疗的pT3-pT4a或pN+）的疗效和安全性。
结果显示，相较于对照组，Nivo治疗患者的中位无病生存期（DFS）几乎延长了一倍（20.8 vs 10.8个月），Nivo可使患者的疾病复发和死亡风险降低30%（HR 0.70，95%CI：0.57 ~ 0.86；P=0.0008）。
其中，PD-L1≥1%的患者获益尤其明显，Nivo组和对照组的中位DFS分别为未达到和8.4个月，Nivo可使患者的疾病复发或死亡风险降低45%（HR 0.55，95%CI：0.39 ~ 0.77；P=0.0005）。
“对于接受手术切除膀胱或部分尿道并需要额外治疗以降低UC复发风险的患者来说，这一批准是一个重要的里程碑，”CheckMate-274主要研究者、西奈山伊坎医学院的Matthew D. Galsky教授说，“根据CheckMate -274研究的安全性和有效性结果，Opdivo提供了一种经FDA批准的新疗法，可降低疾病复发或死亡的风险，并有可能成为此类患者的新治疗标准。”
据悉，O药已在2017年2月获得FDA加速批准资格，用于在含铂化疗期间或之后出现疾病进展或在含铂化疗新辅助或辅助治疗后12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性UC患者。CheckMate-274是O药获得FDA加速批准适应症的确证性试验，这些结果支持O药的加速批准转换为常规批准。
“BMS在免疫疗法方面的领先研究推动了许多癌症治疗方式的改变，我们将继续将这些进步带给疾病早期阶段的患者，特别是在具有显著未满足需求的、具有挑战性的癌症治疗领域，”BMS高级副总裁Adam Lenkowsky表示，“Opdivo是UC领域首个获批辅助治疗的PD-1抑制剂，同时也是该药的第3个辅助治疗适应症。这些进步可以为医疗保健提供者与其UC患者之间的对话提供新的希望，因为历史上不存在经批准的治疗方案来帮助预防（UC患者）手术后疾病复发。”
NEJM发表K药肾癌辅助治疗研究
2021年8月19日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线刊载了Keytruda?（帕博利珠单抗/pembrolizumab，又称“K药”）用于肾切除术后具有高复发风险的透明细胞肾细胞癌患者辅助治疗的KEYNOTE-564研究结果。该研究曾在近期举行的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的全体大会上被报道。
这项关键3期临床试验共纳入了994例肾切除术后具有高复发风险（核分级为4级或肉瘤样分化的T2期，T≥3，区域淋巴结转移，或无进展疾病证据的M1）的透明细胞肾细胞癌患者（伴或不伴转移灶切除术），按照1:1比例随机接受K药200mg或安慰剂辅助治疗，每3周一次，最多17个周期，持续约1年。
中位随访24.1个月的结果显示，与安慰剂相比，K药组患者的2年DFS率提高了9.2%（77.3% vs 68.1%），复发或死亡风险降低了32%（HR=0.68，95%CI：0.53~0.87，P=0.002）。
相较于安慰剂组，K药组患者的2年OS率提高了3.1%（96.6% vs 93.5%），死亡风险降低了46%（HR=0.54，95%CI：0.30~0.96，P=0.0164）。
总体而言，K药组和安慰剂组的≥3级不良事件率分别为32.4%和17.7%；未发生与帕博利珠单抗治疗相关的死亡。
“有近一半的患者在部分或全部肾切除术后经历疾病复发，临床指南建议术后疾病复发风险高的患者进入临床试验或接受主动监测。但是目前还没有标准的、全球批准的辅助治疗方案可用于此类人群，”该研究者之一、Dana Farber癌症研究所的Toni Choueiri博士表示：“希望我们能够进一步推动研究进展，让更多的肾细胞癌患者获得更好的选择，提高患者的生活质量。”
加州大学圣地亚哥分校的Rana R. McKay教授在同期发表在NEJM的评论则指出：“该研究是肾细胞癌辅助治疗的重要里程碑，为术后高复发风险肾癌患者寻找一种安全、有效的辅助治疗方法迈出了一大步。帕博利珠单抗辅助治疗的潜在生存获益已表现出早期信号。患者的长期治愈仍然是辅助治疗的目标，需要更长时间的随访来评估帕博利珠单抗治疗对总生存期的影响。”
参考文献：
1.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Opdivo-nivolumab-for-the-Adjuvant-Treatment-of-Patients-with-High-Risk-Urothelial-Carcinoma/default.aspx
2.Choueiri TK， Tomczak P， Park SH， et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;385(8):683-694. doi:10.1056/NEJMoa2106391
3.McKay RR. The Promise of Adjuvant Immunotherapy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;385(8):756-758. doi:10.1056/NEJMe2109354
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