多靶点激酶抑制剂卡博替尼与免疫检查点抑制剂联合应用在多个瘤种中显示出良好的临床活性。3期COSMIC-312研究旨在是一项评价卡博替尼+阿替利珠单抗作为晚期肝细胞癌（aHCC）一线治疗的疗效和安全性，2021年6月已报道达到主要终点PFS。在11月20日举行的ESMO Asia肿瘤周（ESMO Asia Virtual Oncology Week 2021）会议上，加利福尼亚大学旧金山分校的R. Kate Kelley教授报告了COSMIC-312研究的中期分析结果。

 

 

COSMIC-312是一项全球、多中心、随机、对照的3期关键试验（NCT03755791），在全球281个研究中心招募了837名患者，其中9名患者来自中国大陆，232名患者来自亚洲其他地区，596名患者来自亚洲以外地区。入组患者以2:1:1 的比例随机分配至：

 

卡博替尼40mg+阿替利珠单抗组（C+A组，n=432）；

索拉非尼组（S组，n=217）；

卡博替尼60mg组（C组，n=188）。

 

主要终点为C+A组的PFS和OS，次要终点为单药C对比单药S的PFS。研究的分层因素包括病因（HBV、HCV和其他）、地区（亚洲和其他）、是否有肝外疾病和/或微血管侵犯等。

 

 

COSMIC-312研究设计

 

■  患者特征

 

研究入组的857例晚期HCC患者中，有30%为HBV感染者，31%为HCV感染者（不合并HBV感染），39%为非病毒性病因；29%的患者在亚洲注册；69%的患者存在肝外转移/微血管侵犯。

 

■  主要终点

 

中位随访13.6个月。相较于S组，C+A组的PFS有显著改善PFS（6.8 vs 4.2个月；HR 0.63，99%CI：0.44~0.91；P=0.0012）。

 

此次中期分析中，C+A组和S组的OS无显著差异（15.4 vs 15.5个月；HR 0.90，96%CI：0.69~1.18；P=0.438）。

 

 

主要终点之一PFS的K-M曲线

 

■  亚组分析

 

在不同病因亚组患者中，C+A对比S的PFS分别为：

 

HBV感染者（n=109）：6.7 vs 2.7 个月（HR 0.46；95%CI：0.29~0.73）；

HCV感染者（n=105）：7.9 vs 5.6 个月（HR 0.64；95%CI：0.38~1.09）；

非病毒感染者（n=158）：5.8 vs 7.0 个月（HR 0.92；95%CI：0.60~1.41）。

 

在不同病因亚组患者中，C+A对比S的OS分别为：

 

HBV感染者（n=191）：18.2 vs 14.9 个月（HR 0.53；95%CI：0.33~0.87）；

HCV感染者（n=203）：13.6 vs 14.0 个月（HR 1.10；95%CI：0.72~1.68）；

非病毒感染者（n=255）：15.2个月 vs NR（HR 1.18；95%CI：0.78~1.79）。

 

■  次要终点

 

为了进一步评估联合治疗中卡博替尼的贡献，该研究对比了单药C和单药S的PFS。结果显示单药C（n=188）和单药S（n=217）的PFS分别为5.8个月和4.3个月，卡博替尼可使进展和死亡风险降低29%（HR 0.71；99%CI：0.51~1.01；P=0.0107；未达到预设的P界值0.00451）。

 

盲法独立评审委员会（BIRC）根据RECIST 1.1评估的ORR和DCR（CR+PR+SD）：

 

C+A组为11%和78%；

S组为3.7%和65%；

C组为6.4%和84%。

 

■  安全性

 

C+A的安全性与之前观察到的单药方案的安全性一致，没有发现新的安全性信号。C+A最常见的≥3级AE是（C+A vs S vs C）:

 

手足综合征（7.9%、8.2%、8.5%）；

高血压（7.0%、6.3%、11.0%）；

AST升高（6.5%、2.4%、5.3%）；

ALT升高（6.3%、1.9%、5.9%）。

 

C+A组、S组和C组的3/4 级治疗相关AE率分别为 51%、30%和52%；5级治疗相关AE率分别为1.9%、0.5%和0.5%；因治疗相关AE导致的治疗中断率分别为6.1%、7.7%和8.5%，由C和/或A导致的中断率则为14%。

 

 

卡博替尼联合阿替利珠单抗作为晚期HCC的一线治疗，可相较于索拉非尼显著改善患者PFS。卡博替尼联合阿替利珠单抗的安全性是可控的，并且与每种药物的已知安全性一致。

 

 

COSMIC-312研究PI、加利福尼亚大学旧金山分校血液学/肿瘤学部临床医学教授R. Kate Kelley表示：

 

“我们对COSMIC-312 研究中观察到的PFS显着改善感到鼓舞，这表明卡博替尼联合阿替利珠单抗作为降低晚期肝癌患者疾病进展或死亡风险的治疗是有潜力的。患有这种侵袭性癌症的患者，可能存在肝病以及其他合并症，预后很差，需要额外的治疗方法。”

 

据Exelixis首席执行官介绍，COSMIC-312研究的最终OS分析在2022年初进行，届时将向FDA提交补充新药申请（sNDA）。

 

参考文献：

 

[1]R.K. Kelley， et al. ESMO Virtual Plenary - Cabozantinib (C) plus atezolizumab (A) versus sorafenib (S) as first-line systemic treatment for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from the randomized phase III COSMIC-312 trial.ESMO Asia Virtual Oncology Week 2021.VP10-2021

 

[2]Exelixis Announces Detailed Results from Phase 3 COSMIC-312 Pivotal Trial of Cabozantinib in Combination with an Immune Checkpoint Inhibitor in Patients with Previously Untreated Advanced Liver Cancer at ESMO Asia Virtual Oncology Week 2021.https://www.businesswire.com/news/home/20211120005130/en/Exelixis-Announces-Detailed-Results-from-Phase-3-COSMIC-312-Pivotal-Trial-of-Cabozantinib-in-Combination-with-an-Immune-Checkpoint-Inhibitor-in-Patients-with-Previously-Untreated-Advanced-Liver-Cancer-at-ESMO-Asia-Virtual-Oncology-Week-2021