霍奇金淋巴瘤（HL）是一类特殊类型的淋巴瘤，绝大部分发生于淋巴结内，约占淋巴瘤的30%左右。HL可分为经典型（cHL，占90%）和结节淋巴细胞为主型（NLPHL，占10%）霍奇金淋巴瘤，cHL的特点在于大量的炎性细胞背景中可见Reed Sternberg细胞，而NLPHL的特点则为存在淋巴和组织细胞。HL的预后较为良好，基于目前的治疗水平，HL患者的5年生存率可达80%以上。

相关研究证实EB病毒与HL的发病存在密切相关。2020年Int J Mol杂志上的一项研究发现，EB病毒上LMP1蛋白可激活生发中心型来源的B细胞（GCB）中的NF-κB信号通路，进而导致其端粒缩短、胞质分裂、多极纺锤体及巨大染色体形成等异常，最终使其转化为Reed Sternberg细胞（详见下图），由此可见其与HL的发病机制密切相关。

HL中位发病年龄为39.5岁，≥65岁HL占18%左右，而中位死亡年龄为68岁，其中老年cHL患者具有较高的死亡率，这可能与老年患者具有更多的合并症及毒性作用、治疗依从性差相关。在分子学方面，cHL细胞中的CD30均为阳性，CD15也通常为阳性。与之相反，CD20的阳性表达率并不高，约为20%左右。

HL分期及预后方面，目前仍主要采用Ann-Abor分期，可将患者分为Ⅰ-Ⅳ期，其中Ⅰ-Ⅱ期为早期，而Ⅲ-Ⅳ期则为晚期。据研究显示，Ⅰ-Ⅱ期HL患者的不良预后因素主要包括年龄、组织学、ESR及B症状、纵膈肿块、E病变及巨块型。Ⅲ-Ⅳ期HL患者的不良预后因素则为血红蛋白＜10.5g/dL、男性、年龄≥45岁、Ⅳ期病变、白细胞增多等。

在霍奇金淋巴瘤的一线治疗方面，NCCN指南和CSCO指南的推荐方案基本一致，均推荐ABVD方案治疗。值得指出的是，霍奇金淋巴瘤的总体疗效及预后良好，因此早期患者的治疗更多的应注重于远期毒副作用和二次肿瘤发生率的降低，而非聚焦于如何进一步提高治疗的有效率。

在一项Ⅱ期研究中，探讨了ABVD联合BV作为早期、非肿块型霍奇金淋巴瘤一线巩固治疗方案的价值。在该研究中，早期HL患者首先接受2周期ABVD方案治疗，然后根据不同情况给予相应的巩固方案：①无不良因素且PET检查阴性的患者而言，需接受6周期的BV治疗。②无不良因素但PET结果阳性的患者，则需再接受2周期ABVD方案治疗，然后再进行6周期BV巩固治疗。③同时存在不良预后因素及PET结果阳性的患者，需接受4周期ABVD方案+6周期BV治疗。最终，该研究的结果表明，BV作为HL患者的一线巩固治疗能提高PET阴性率及改善生存。

HD14研究：对于存在不良预后因素的早期HL患者，分别采用两组强化治疗方案——A组给予4周期ABVD方案+30Gy放射治疗；B组则给予2周期ABVD+2周期BEACOPPesc+30Gy放射治疗。结果显示，虽然两组方案的总体生存（OS）未见差异，其10年OS分别为94.1%vs 94%；但值得指出的是，B组方案可带来更佳的无进展生存（PFS），其10年PFS分别为91.2% vs 85.6%（详见下图）。此外，两组方案的二次肿瘤发生率无统计学差异。

HD17研究：探讨了对于早期预后不佳的cHL患者而言，“2+2”方案是否可省略放射治疗。该研究将cHL患者分为A和B两组，A组给予2周期ABVD+2周期BEACOPPesc（即2+2方案）+30Gy放射治疗；而在B组中，若患者的PET结果阳性，则接受2+2方案+30Gy放射治疗，若PET阴性则省略放射治疗。结果显示，A组中PET阴性患者的5年PFS为97.7%，B组PET阴性患者的5年PFS也达到了95.9%，并无统计学差异。故该研究表明，对于早期预后不佳的cHL患者，接受2+2方案治疗后若PET阴性，则可省略放射治疗（详见下图）。

HD18研究：对于PET2阴性的晚期cHL患者而言，该研究比较了4周期eBEACOPP方案 vs 6周期eBEACOPP方案在疗效上是否存在差异。经过随访研究显示，4周期eBEACOPP方案组的5年PFS为91%，而6周期eBEACOPP方案组患者的5年PFS为90.9%，两者并无差异（详见下图）。因此，对于PET2阴性的cHL患者，接受4周期eBEACOPP方案即可。此外，在HD18研究中还强调，对于年轻cHL患者，未来需进一步探索如何降低毒副作用。

ECHELON-1研究：近期更新的ECHELON-1研究4年随访结果表明，较之于传统的ABVD方案而言，BV联合化疗（A+AVD）在Ⅲ/Ⅳ期cHL患者治疗中能带来更好的PFS获益，4年PFS分别为75.1% vs 81.7%，进展或死亡风险率降低了31%（HR=0.69，P=0.003）。

在复发或难治性霍奇金淋巴瘤（R/R-HL）的治疗方面，2020年版CSCO指南推荐如下：①对于符合移植条件的R/R-HL患者而言，Ⅰ级专家推荐的治疗为二线化疗+大剂量化疗+自体干细胞移植（ASCT），Ⅱ级专家推荐的治疗则为PD-1单抗等新药。②对于不符合移植条件的R/R-HL患者而言，Ⅰ级专家推荐的治疗为二线挽救化疗，Ⅱ级专家推荐的治疗为PD-1单抗等。此外，NCCN指南也针对R/R-HL系统治疗进行了明确的推荐。cHL的二线治疗包括BV单药、BV+苯达莫司汀、BV+纳武单抗、DHAP方案等。后线治疗方案则包括苯达莫司汀单药、苯达莫司汀+卡铂+依托泊苷、C-MOPP方案等。

KEYNOTE-204研究：该研究纳入了无法进行移植R/R-HL患者，分别比较PD-1单抗Pembrolizumab 和BV的疗效及安全性，结果显示：①Pembrolizumab组的客观缓解率（ORR）可达65.6%，要明显优于BV组的54.2%（P=0.02）。②Pembrolizumab组在改善PFS方面明显优于BV组，中位PFS分别为13.2月vs 8.3月（P=0.002），详见下图。③在安全性方面，不良事件发生率（AEs）基本相同，3～5级AEs分别为43.9%（Pembrolizumab组） vs 43.4%（BV组），无统计学差异。此外，因治疗相关AEs导致的治疗中断率分别为12.8% vs 16.4%。

CheckMate-744研究：该研究探讨了PD-1单抗（纳武单抗）联合BV在5～30岁CD30阳性复发或难治性霍奇金淋巴瘤治疗中的疗效及安全性。基于目前的结果显示：①该联合方案的主要分子学缓解率（CMR）可达88%，而1年PFS预计为91%。②安全性较可靠，仅1例患者因治疗相关AEs而中止治疗，无治疗相关死亡事件。

根据目前的研究进展，对于HL的一线治疗方案，更推荐基于PET结果而决定，BV作为HL患者的一线巩固治疗能提高PET阴性率及改善生存。对于PET2阴性的患者，或可省略放射治疗，同时也可减少化疗的疗程。对于复发或难治性霍奇金淋巴瘤而言，新药与现有方案的联合可能是未来治疗的趋势之一，免疫治疗将会在R/R-HL中发挥更重要的作用。

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