近日，柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》发布了MyPathway研究的更新报告。该报告评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2扩增的转移性结直肠癌疗效，该研究纳入57例伴有HER2增殖的转移性结直肠癌患者，更新的结果表明，共有18例达到客观缓解，耐受性良好，有可能为接受过多线治疗的HER2扩增的转移性结直肠癌患者提供新的机会。

背景：抗HER2靶向治疗改善了HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的临床结局，且正在成为HER2阳性转移性结直肠癌的潜在治疗方法。MyPathway 研究目的是评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2扩增的转移性结直肠癌的疗效。

方法：MyPathway是一项正在进行的IIa期多队列篮子研究。该亚组患者来自美国的16个州的25家医院，年龄≥18岁，并具有难治性、经组织学证实为HER2扩增的转移性结直肠癌，经美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤2分。患者接受帕妥珠单抗（负荷剂量840 mg，之后420 mg，每3周一次，静脉给药）和曲妥珠单抗（负荷剂量8 mg/kg，之后6 mg/kg，每3周一次，静脉给药）。主要终点是取得客观缓解的患者比例。

发现：2014年10月20日至2017年6月22日期间，共有57例伴有HER2扩增的转移性结直肠癌患者入组了MyPathway研究的该队列。在这57例可评估的患者中，截止到2017年8月1日，有1例（2%）患者出现完全缓解，有17例（30%）患者出现部分缓解。因此共有18例达到客观缓解（32%， 95% CI 20-45）。最常见的治疗相关不良事件为腹泻（57例患者中的19例[33%]）、疲乏（18例[32%]患者）和恶心（17例[30%]患者）。21例（37%）患者出现3-4级治疗相关不良事件，最常见的是低钾血症和腹痛（各有3例[5%]）。10例（18%）患者报告了严重的不良事件，其中有2例（4%）不良事件（即寒颤和输液相关反应）被认为与治疗有关。未发现与治疗有关的死亡。

结论：使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的抗HER2双靶向治疗具有良好的耐受性，并且对于之前接受过多线治疗的HER2扩增的转移性结直肠癌患者而言可能是一个新的治疗机会。

点评

MyPathway研究的是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗HER2扩增、无论KRAS状态如何的转移性结直肠癌的研究。其客观缓解率达到了32%，PFS和OS的数据都显示出不错的疗效。更重要的是，其伴随的相关分子标记物的研究，对我们未来治疗HER2扩增的结直肠癌患者都有深远的临床意义。

1.HER2阳性判读的方法选择：MyPathway在判读HER2扩增入组的筛选方法中允许二代测序（NGS）提示扩增的患者入组。尽管HER2免疫组化和FISH检测是金标准，MyPathway提示未来基于二代测序和液体活检这些技术的HER2拷贝数改变（CNV）的检测极有可能也成为预测抗HER2治疗疗效的重要分子标记物。

2.RAS基因状态和肿瘤位置会影响抗HER2治疗的疗效：仅管MyPathway研究的样本量很小，但是其研究显示KRAS突变或右半结肠的HER2扩增患者均没有从抗HER2的治疗中获益。这个现象和EGFR抗体治疗理念是相似的。该研究进一步提示我们无论是HER家族的HER1（EGFR）还是HER2，针对其靶点的治疗的优势人群应该主要是RAS基因全野生型的左半结肠。此外，该研究也提示PI3KCA是否存在突变也可能影响抗HER2治疗的疗效。

3.结直肠癌的抗HER2治疗是否可以前移联合化疗进一步提高疗效：基于既往的乳腺癌和胃癌的研究，化疗联合曲妥珠单抗均较单纯化疗明显提高了OS。近期HER2阳性胃癌JACOB试验显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗vs.安慰剂+曲妥珠单抗+化疗，两组的OS分别是 17.5 个月vs. 14.2 个月（HR 0.84，P=0.057）。尽管OS没有达到统计学差异，但OS绝对数值上延长了3.3个月也是非常值得进一步临床研究和探索。北京大学肿瘤医院将于今年上半年开展HER2阳性结直肠癌的化疗+曲妥珠单抗的二线临床研究。相信其结果也可以帮助指导HER2阳性结直肠癌的治疗策略上的选择。

4.HER2扩增结直肠癌耐药后的治疗选择：在HER2扩增的胃癌治疗中一线曲妥珠单抗耐药后，化疗耦连抗HER2抗体的各种新药临床研究都在研究中。去年ASCO会议中这类药物在胃癌HER2扩增的人群中的初步结果也令人振奋。结合上液体活检（ctDNA）可动态监测抗HER2治疗耐药后的基因组变化，这类药物未来也有可能为结直肠癌HER2扩增的患者提供新的后续治疗选择。

笔者相信以上四点都是HER2扩增的结直肠癌研究中焦点，其研究探索结果将来指引我们未来如何更好地治疗这个结直肠癌特殊的分子亚型。