编者按:在刚刚结束的第22届欧洲血液年会上，以色列Hebrew大学Y. Ben-Neriah 教授大会报道了他们小组研发的小分子抑制剂治疗急性髓系白血病（AML）的疗效。这种新型小分子抑制剂可同时作用于CKIα和 P-TEFb，能快速、强力激活P53，同时关闭白血病超级增强子，发挥持久、强效、和特异性抗白血病治疗效应，可能治愈白血病。本刊特邀请天津医科大学总医院血液科王化泉教授和邵宗鸿教授对该项研究进行点评。
王化泉 邵宗鸿 天津医科大学总医院血液科
P53是最重要的肿瘤抑制基因，其突变或者活性减低参与了多种肿瘤的发生和发展。虽然大部分AML没有P53突变，但是通过增强其抑制性配体Mdm2的表达，抑制P53活性，从而影响了多种肿瘤形成通路。酪蛋白激酶Iα(CKIα)是一类具有独特理化特性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Ben-Neriah 教授的研究小组在既往研究证实，CKIα基因敲除可以激活P53。然而，目前没有选择性CKIα抑制剂，CKIα抑制作用在血液肿瘤中的作用无法评价。Ben-Neriah 教授等根据上述理论基础，研发一种能应用于人类白血病小鼠模型的小分子CKIα抑制剂，并评价其疗效。希望进一步能应用于人类AML的治疗。
小分子CKIα抑制剂是通过吡唑-嘧啶为支架化学合成，CKIα 抑制活性和药物动力学良好。抗白血病效应通过AML小鼠模型MLL-AF9 和Bcr-Abl急变小鼠模型口服药物验证。
结果表明，口服小分子抑制剂能诱导P53激活，减少白血病细胞数量。重要的是，抑制剂可以区分正常干细胞和白血病干细胞。不影响正常造血CFU，但能减少白血病 CFU。 MLL-AF9 白血病小鼠进行的长期疗效显示，对照组小鼠都在1月内死亡，40%-50% 抑制剂组小鼠5个月观察期间没有白血病表现，也没有长期用药的副作用，血常规和脏器形态和组织学均正常。白血病治疗后BM移植致死照射小鼠实验显示，其能根除白血病干细胞，保留正常造血干细胞，所有移植小鼠均恢复，6个月没有检测到残留病。
进一步机制研究显示，小分子CKIα 抑制剂能同时作用于CDK9 ，抑制RNA Pol II 延长因子 P-TEFb (CDK9-CyclinT1复合物，从而阻断超级增强子 (SE)， 抑制染色质H3K27 乙酰化 ，抑制Brd4关联。SE依赖主要抗凋亡白血病基因Mdm2， Bcl-2 和 Mcl-1减低，白血病细胞凋亡。另外，短暂的药物暴露 (体外10min; 体内2hr)可以导致SE抑制24小时。
虽然近年来，淋巴细胞白血病的治疗突飞猛进，捷报频传，但AML（非M3）治疗近30年没有突破性进展。如何转变思路，提高AML的疗效成为当务之急，Y. Ben-Neriah教授从P53通路出发，研发出能够体内应用的P53激活剂，初步AML小鼠模型的药效评价结果喜人，有望进入临床试验，期待能在AML的治疗中取得突破。但人类临床试验是否能重复出动物试验的结果还需要进一步研究。
专家简介
邵宗鸿
教授、主任医师、博导
1982年毕业于上海第一医学院；1989-1992年、1998-1999年两次赴美学习；曾任中国协和医科大学中国医学科学院血液学研究所血液病医院副所院长，现任天津医科大学二附院院长、总医院内科教研室主任、血液内科主任、中华医学会血液学分会副主委、中国医师协会血液科医师分会副会长、中国免疫学会血液免疫学分会主委、天津医学会血液学分会主委、《中华血液学杂志》副总编。发表论文300余篇，主、参编专著和教材20余部，获奖10余项。擅长各类贫血、出凝血疾病及造血系统肿瘤的诊断和治疗。获天津市“九五”和“十五”立功奖章、“天津市十大优秀青年科技工作者”、 “天津市劳动模范”、 “天津市教学名师”、“天津市首届卫生行业人民满意好医生”等称号。
王化泉
医学博士，硕士研究生导师，天津医科大学总医院血液科主任医师，中华血液学会红细胞疾病学组副组长兼秘书。
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