2015年第57届美国血液学协会（ASH）年会上，美国斯坦福大学Daniel A. Arber教授代临床顾问委员会对即将于2016年出版的新修订版进行了解释和说明。该修订的主要变化包括：①废除“难治性贫血/血细胞少”这个名称；②加入预后相关的基因突变；③修订MDS-RS的诊断标准（检测到SF3B1突变）；④修订了MDS伴单纯5q-的细胞遗传学标准；⑤急性红白血病进行了重新划分；⑥家族相关MDS。

　　分型命名

　　WHO分型的主要依据是发育异常系数和原始细胞数量。发育异常与血细胞减少有时并不一致。但在旧WHO分型中，“血细胞减少”或“贫血”在MDS几乎各个亚型的名称中均存在，在新的修订版中，“难治性贫血”和“难治性血细胞少”名称被“MDS”所替代。难治性贫血、难治性中性粒细胞减少和难治性血小板减少这些亚型将被统一命名为MDS伴单系发育异常（MDS-SLD），难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞更名为MDS伴环状铁粒幼红细胞伴单系发育异常（MDS-RSSLD），难治性血细胞减少伴多系发育异常重新分类为MDS伴环状铁粒幼红细胞伴多系发育异常（MDS-RSMLD）及MDS伴多系发育异常（MDS-MLD）。难治性贫血伴原始细胞增多1型和2型更名为MDS伴原始细胞增多1型（MDS-EB1）和2型（MDS-EB2）。

　　形态学

　　虽然各系各种发育异常的敏感性和特异性不同，目前对于发育异常仍采用10%的阈值形态学标准。尽管2%原始细胞对于MDS的诊断和预后有重要价值，但这次修订并没有采用2%这个关键界值。主要考虑是：IPSS-R预后分型已经采用2%原始细胞比例来界定不同的危险组，另外实际工作中将0~2%原始细胞比例与＞2%~＜5%的比例区分开有一定困难，可重复性差。不过仍强调骨髓报告中应指出具体原始细胞比例，而不是＜5%。此外，对于原始细胞在20%~30%之间的患者是诊断成MDS还是急性髓系白血病（AML）没有取得一致意见，目前修订版本暂时维持原标准不变，以便目前进行的AML临床试验能够正常完成。原始细胞数量评价的标准仍然是形态学为依据，基于CD34等的流式细胞术和免疫组化的结果可能存在误判的可能，所以仅作为辅助评价指标。

　　遗传学

　　研究发现MDS中特定基因突变具有重要临床意义，但大多数突变并不与特定疾病类型相关（SF3B1除外）。因为正常人和其他疾病患者也存在类似的体细胞突变，目前这些突变还不能作为恶性克隆存在的证据。常规染色体检测仍作为克隆造血的主要证据。

　　免疫分型

　　越来越多的研究证实，细胞免疫表型异常对诊断MDS具有很好敏感性和特异性。诊断时应按照指南中推荐的选择选取特定免疫标记组合。但是在新WHO修订版中，流式并未得到特别推荐，也不是诊断所必需的项目。不过它在疑诊MDS的病例时可能提供有用信息，但其结果应与骨髓形态学等结论相结合，不能单独作为MDS初诊时的依据。

　　MDS-RSSLD和MDS-RSMLD：大多数MDS-RSSLD和MDS-RSMLD亚型伴有SF3B1，SF3B1突变者预后良好及向白血病转化风险性低。修订的分型中对此型除了名称改变外，还对诊断标准进行了修订：2008分型中RS≥15%的标准仍然沿用，但如果检测到SF3B1，RS≥5%也诊断为此型。但原始细胞≥5%不能诊断此类型。

　　MDS伴单纯5q-亚型：目前的定义仅限于5q-作为唯一核型异常，但修订版提出可伴有第二种细胞遗传学异常（除外7号染色体单体），但若出现＞2种核型异常将不能归于此类。另外还推荐进行TP53突变检测，因TP53突变者与向急性白血病转化风险升高。

　　急性红白血病（红系/髓系型）修订为MDS-EB：2008年WHO定义红白血病（红系/髓系型）为AML中的一种，定义为骨髓中红系≥50%，骨髓原始细胞占骨髓全部有核细胞<20%，但占非红系细胞≥20%。这种分类原则使一部分骨髓原始细胞很少的患者诊断为AML。这部分患者基因突变谱更倾向于MDS，而不是其他AML。这次修订废除了原来的分类原则，而是基于其总原始细胞数将归于MDS。

　　家族性髓系肿瘤

　　伴有特定家族性或体质性基因突变个体获得血液学异常的危险性增高，包括血小板减少或MDS、急性白血病。修订分型中新增加的这一章有利于提高对这种关系的认识，确诊髓系肿瘤患者的家族成员能进行筛查或早期诊断。

　　目前MDS诊断标准采用2007年维也纳标准：两个必备条件：一方面，持续一系或多系血细胞减少（>6月）；另一方面，排除其他血液系统疾病和其他系统疾病导致的血细胞减少。确诊条件：1. 发育异常细胞>10%，或者RS>15%；2. 原始细胞5-19%；3. 典型细胞遗传学异常（5号和7号染色体异常等，但+8、-Y和20q-有争议）。辅助条件：1. 免疫表型异常；2. 分子生物学异常（包括基因突变）；3. 造血集落形成异常。满足两个必备条件和至少一个确诊条件，即可确诊MDS。如果缺乏确诊条件，但满足辅助诊断条件，高度可疑MDS。

　　根据目前MDS诊断标准，部分血细胞少患者不能确诊为目前所知的疾病，于是提出意义未明特发性血细胞减少症（ICUS）这个概念。诊断标准：1、持续一系或多系血细胞减少（>6月），血细胞减少的定义是：血红蛋白< 110 g/L，中性粒细胞< 1.5×10⁹  /L，血小板< 100 ×10⁹  /L；2、不符合骨髓增生异常综合征（MDS）最低诊断标准；3、除外其他血液系统和非血液系统疾病导致的血细胞减少。

　　最近，3项大型研究提供了一致性证据，支持老年人出现克隆造血，这些突变克隆多在髓系肿瘤中出现，与血液肿瘤高风险有关。据此提出未知潜能的克隆性造血（CHIP）的概念，定义为出现与血液肿瘤相关的体细胞突变（变异等位基因频率>2%），无血液肿瘤的确切形态学证据且除外阵发性睡眠性血红蛋白尿症、意义未明的单克隆丙种球蛋白病或单克隆B淋巴细胞增生症这些诊断。最近有研究表明，再生障碍性贫血（AA）患者存在体细胞突变和克隆造血。MDS、CHIP和AA测序结果显示，这三种疾病有一些相似的体细胞基因突变，但这些突变基因的数量和频率上有所差异。

　　MDS的标准化治疗

　　MDS是一组异质性造血系统恶性克隆性疾病，为最常见的髓系肿瘤，也是最常见的获得性成人骨髓衰竭综合征。目前，美国食品药品管理局批准治疗MDS的药物有氮杂胞苷、地西他滨和来那度胺。

　　标准化治疗首先进行危险度评估，根据危险度分层选择合适的治疗手段-强化治疗或者保守方案。IPSS预后积分系统是目前最常用的危险分层工具，其中包含骨髓原始细胞比例、染色体核型及血细胞减少系别数。该系统只能指导治疗方案的选择，而不能预测疗效。新的预后积分系统IPSS-R由IPSS演变而来，主要变化包括原始细胞2%界值的增加，细胞遗传学异常的细化，血细胞减少程度的划分等。该积分系统计算相对复杂，但更加细化的风险分层。IPSS-R并不包括基因突变等分子学异常。

　　来那度胺是沙利度胺类似物，是一种新型免疫调节剂，在5q-综合征患者具有很好的疗效。ESA（促红细胞生成素刺激因子）是非5q-综合征的MDS贫血患者治疗首选。其中EPO（血清促红细胞生成素水平）≤500 U/L且输血依赖<2 U/月的患者疗效好，大多数在8~12周开始起效，中位有效持续时间约2年。来那度胺治疗非5q-的较低危MDS患者，26%脱离输血，脱离输血的中位持续时间为41周。血小板受体激动剂（Romiplostin）治疗伴血小板减少的MDS具有一定的疗效。HMAs（去甲基化药物）治疗较低危MDS也在探索中。

　　HMA是治疗较高危MDS的标准药物，主要包括氮杂胞苷和地西他滨。多项研究已证实HMA治疗可延缓MDS进展为AML，并能改善中位无进展生存期。造血干细胞移植（HSCT）仍然是唯一可治愈MDS的方案，对于相对高危、年轻、无合并症患者可以考虑HSCT。半倍体移植和非清髓移植等为患者提供了更多选择。

　　专家简介：

　　王化泉，天津医科大学总医院血液科主任医师，国家自然科学基金评审专家，美国血液学会会员，中华医学会血液学分会红细胞（贫血）学组委员、中国抗癌协会天津血液分会委员、天津血液学会委员。