一、绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的卵巢功能抑制治疗

　　中国乳腺癌患者发病时年纪较轻，我国发病率曲线呈现50岁、70岁的双峰模型，绝经前患者占乳腺癌患者总体的一半以上，因此，对绝经前患者的治疗特别重要。新的临床研究如ATLAS，aTTOM发现绝经前激素受体（HR）阳性早期乳腺癌患者他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治疗10年生存率的改善优于目前的5年标准治疗。进一步降低年轻乳腺癌患者体内的雌激素水平是否可转变为生存改善？绝经前患者是否应该联合卵巢功能抑制（OFS）、联合多久以及预后是否获益是目前的热点议题。

　　OFS的获益在年轻、高危患者中非常显著

　　宋国红教授：不是所有绝经前早期患者都适合OFS治疗。SOFT试验对照组是TAM单药治疗5年，试验组是OFS+TAM 5年以及OFS+依西美坦5年治疗。总体来说研究结果是阴性，对照组和试验组之间的DFS（无病生存期）没有显著差异。但是通过亚组分析发现，接受化疗的高危患者的DFS有所改善，年轻（尤其是≤35岁）的患者亚组的DFS差异更加明显。因此高危患者、特别是年轻患者是OFS治疗的获益人群。

　　王佳玉教授：根据最近的研究结果，绝经前HR阳性的早期患者加用OFS治疗比没有OFS治疗的患者的DFS有所延长。

　　徐兵河教授：基于前几年的临床观察和研究结果，进一步降低年轻乳腺癌患者体内的雌激素水平可转变为生存改善。支持联合OFS的考虑因素为：年龄≤35岁，辅助化疗后仍为绝经前激素水平，组织学分级为3级，≥4个淋巴结转移，多基因检测显示不良预后。

　　共识原文：

　　☆ 绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗，推荐使用TAM5~10年的标准方案。

　　☆ 在小于35岁的人群中，联合卵巢功能抑制比单用TAM能明显获益。但辅助化疗后激素水平恢复到绝经前水平很难作为评价是否应联合卵巢功能抑制治疗的因素，因为还与化疗方案、疗程及监测时间有关。

　　☆ 大于等于4个淋巴结转移是支持联合卵巢功能抑制治疗的重要考虑因素。其次，如果有1～3个淋巴结转移、组织学3级等其他多个危险因素，可考虑联合卵巢功能抑制治疗。

　　☆ 多基因检测如显示不良预后，也可支持联合卵巢功能抑制治疗。

　　卵巢功能抑制治疗时间

　　宋国红教授；TEXT和SOFT研究中OFS治疗的时间是5年，亚组分析得出了阳性结果。3年OFS治疗的ABCSG-12试验得出了阴性结果（也许和受试患者较低危有关）。临床中应用卵巢功能抑制治疗时间应基于循证医学证据，所以建议5年OFS治疗时间。OFS治疗的时间可个体化选择，对于较低危的患者可考虑OFS治疗2-3年。

　　王佳玉教授：5年OFS治疗有更好的循证医学证据，所以建议治疗时长为5年。但是我们应该考虑到卵巢分泌的雌激素对于女性的重要作用，在患者年纪尚轻时抑制患者雌激素对患者会造成重大影响，比如雌激素对心血管及骨质疏松症的影响。在建议患者5年OFS治疗的基础上，医生应考虑患者的副反应、耐受性和并发症，如果患者不能耐受或出现严重并发症，医生可调整OFS治疗时间，或/和给予相应的保护性措施（预防骨质疏松、调整生活状态等）。

　　徐兵河教授：2015年的St.Gallen共识投票中，大部分专家支持5年OFS治疗。复发危险程度较低的患者可考虑治疗2~3年，更加低危的患者可单用他莫昔芬治疗。

　　☆ 建议卵巢功能抑制治疗的时间为5年。对部分危险程度较低的患者，也可以考虑治疗2~3年。

　　OFS+AI 还是OFS+TAM治疗

　　王佳玉教授：目前还没有比较OFS+芳香化酶抑制剂（AI）和OFS+TAM的研究，SOFT和TEXT的数据来自亚组分析。亚组分析显示，≤35岁的患者OFS+AI（依西美坦）治疗延长DFS更多，但是两组的差异并不显著，选择哪个方案需要考虑患者的高危因素。在临床实践中，年轻、高危因素多的患者更多考虑OFS+AI治疗。

　　国内有哪些可用的OFS药物

　　宋国红教授：国内患者可选用的卵巢抑制药物有戈舍瑞林和亮丙瑞林（抑那通?），二者降低雌激素水平的效果相当。亮丙瑞林有获得乳腺癌适应证的3月长效LHRHa，3个月剂型比1个月剂型使用更方便，每三个月注射一次，免去奔波之苦，非常适合外地和正在工作的患者。在经济方面，目前亮丙瑞林3个月长效剂型的价格是4500左右，戈舍瑞林1个月剂型是2000左右，3个月长效剂型比1个月剂型的价格更实惠，平均一个月节省500元左右。

　　徐兵河教授：戈舍瑞林和亮丙瑞林的疗效没什么区别。3个月剂型更加便利和经济。

　　二、绝经后HR阳性早期乳腺癌患者：初始AI治疗还是他莫昔芬序贯AI治疗

　　在ATAC、 BIG-198以及IES研究前，绝经后HR阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的标准疗程为5年的TAM。这些研究显示，辅助使用AI（无论是阿那曲唑、来曲唑或依西美坦），可进一步改善预后。那么对于绝经后HR阳性早期乳腺癌患者，应选择初始AI治疗还是他莫昔芬序贯AI治疗？

　　宋国红教授：目前没有绝对的答案。BIG-198试验显示，低危患者组TAM足够；中危组患者初始AI治疗和TAM序贯AI治疗效果差不多；高危患者组初始AI治疗组效果很好。因此我建议高危患者选择AI初始治疗，低危患者可以转换使用AI和TAM，让患者从两种药物中都能获得益处。

　　徐兵河教授：临床中有个现实的问题，目前的循证证据推荐AI治疗时间为5年，循证医学支持TAM 10年治疗。临床中采用10年AI治疗是否合理？或者AI治疗后序贯TAM治疗5年，或者TAM治疗5年后AI治疗5年是否合理？

　　王佳玉教授：我们在临床中常遇到这些问题。目前我们只有5年AI 治疗的证据，我们应基于循证医学证据给予5年AI治疗。对于TAM 2~3年治疗后序贯AI治疗的患者，我们基于患者的高危因素判断患者是否延长AI治疗，如果患者高危因素较多，我倾向AI治疗持续5年以上。

　　宋国红教授：在5年AI治疗后，下一步怎么治疗？我认为，如果患者是高危患者，我倾向继续内分泌治疗，但是可能会换用另一种作用机制的药物（比如他莫昔芬或托瑞米芬）。但是长期服用AI可能导致骨质疏松、关节疼痛、潮热和阴道干燥等不良反应。换药治疗可能使患者有一些获益，副反应也许会小一些。

　　徐兵河教授：临床实践中遇到的问题更加复杂，需要根据患者的具体情况予以调整。

　　☆ 激素受体阳性乳腺癌患者可能存在术后2~3年和7年两大复发高峰，内分泌延长治疗可能更有助于降低患者的复发风险、增加早期患者的治愈机会。

　　☆ 对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，对在TAM治疗过程中转为绝经后的患者，可选择延长AI治疗直至完成10年内分泌治疗。

　　☆ 对于绝经后的患者，延长AI的5年治疗或换用TAM治疗尚待进一步的临床研究证实，如肿瘤分级3级、高Ki-67值或淋巴结有转移的绝经后患者，可考虑继续TAM或AI治疗。

　　☆ 延长内分泌治疗需要根据患者的具体情况个体化处理，既要考虑肿瘤复发的高危因素，也要考虑患者的意愿及对治疗的依从性。

　　三、绝经前晚期乳腺癌患者辅助治疗中使用过他莫昔芬，复发转移后应选择哪种内分泌治疗方案

　　徐兵河教授：如果绝经前晚期患者在辅助治疗使用过TAM治疗，复发转移后患者适合内分泌治疗，这种情况下应选择怎样的治疗方案？

　　宋国红教授：如果绝经前患者符合内分泌治疗指征，首先使用卵巢功能抑制治疗，使患者达到绝经后状态。如果患者过去只用过TAM治疗，则AI治疗是比较经济、效果不错的选择。

　　王佳玉教授：这种情况应首选OFS+AI治疗，OFS+氟维司群也可作为一个选择。

　　徐兵河教授：如果这部分患者之前没有接受过TAM治疗，OFS+TAM治疗也是一个选择。

　　四、绝经后晚期乳腺癌患者既往使用过非甾体AI，复发后首选哪种内分泌治疗药物

　　宋国红教授：这要看患者是否对非甾体AI耐药。如果患者有耐药，再次使用甾体AI获益有限，这时候应选择其他机制的药物，比如氟维司群。CONFIRM研究中大约一半的患者既往使用过AI，这些患者采用500 mg氟维司群治疗有大约6个月的PFS获益。mTOR抑制剂靶向治疗逆转耐药有显著成效，甾体AI+mTOR抑制剂治疗方案的PFS获益更多，但是应该注意用药副反应，这种方案的副作用较大（特别是肺间质损伤）。所以，应当根据这类患者的个体情况选择用药。

　　王佳玉教授：绝经后乳腺癌患者辅助治疗使用非甾体AI，复发转移后氟维司群一线治疗的数据缺失。从理论上来说，氟维司群是可选药物，但是需要更多研究数据支持。根据指南，这类患者可选择TAM治疗。至于mTOR抑制剂依维莫司，如果患者在内分泌辅助治疗很短的情况下出现复发转移，或者出现耐药问题，这种情况加用依维莫司治疗效果会很好。

　　徐兵河教授：这类患者有很多选择：甾体类AI（比如依西美坦）、氟维司群、他莫昔芬。氟维司群算是二线治疗选择，没有依西美坦和氟维司群的头对头研究结果，目前我们牵头了一项全国多中心、随机对照的临床试验。氟维司群联合CDK4/6抑制剂的研究得出阳性结果，其他甾体类AI联合CDK4/6抑制剂还没有研究证据。今年新版的ABC专家共识中提到，依西美坦联合mTOR抑制剂依维莫司也是治疗的选择，但是需要权衡药物疗效和毒性。

　　☆ 激素受体阳性乳腺癌患者发生转移后，内分泌治疗是首选的一线治疗方案，特别是无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状的晚期患者。内脏转移并非内分泌治疗的禁忌证。

　　☆ 对一线内分泌治疗获益的患者，需继续其治疗。失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药可联合逆转耐药的药物或转为化疗。

　　☆ 对于绝经后晚期乳腺癌患者，在辅助TAM治疗后发生复发转移，一线内分泌治疗可以选择AI或者氟维司群500mg治疗方案；在辅助AI治疗后发生复发转移，内分泌治疗可尝试首选氟维司群500 mg治疗方案。

　　☆ 对于非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以考虑甾体类AI联合依维莫司治疗，但应权衡受益和药物治疗导致的不良反应。

　　小结

　　徐兵河教授：①对于绝经前HR阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗，高复发风险患者可选择OFS治疗。高危因素有5个：年龄≤35岁，辅助化疗后仍为绝经前激素水平，组织学分级为3级，≥4个淋巴结转移，多基因检测显示不良预后。这些高危患者可选择OFS+TAM 或OFS+AI治疗。低复发风险患者TAM 5年或10年是有效方案之一。若OFS联合AI 治疗，建议OFS使用时间为5年；如果若OFS联合TAM，根据患者具体情况选择3~5年OFS治疗。

　　②绝经后HR阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗首选5年AI；或2~3年TAM治疗后序贯2~3年AI治疗，或更长时间AI治疗；或5年TAM治疗后序贯AI 5年治疗。临床中会遇到一些个别的情况：AI治疗5年后，患者复发风险依然较高，这种情况根据患者具体情况选择，适当延长AI治疗时间，或者换用其他药物治疗，目前没有达成相关共识。

　　③绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者首选OFS+AI标准治疗，若患者未接受过TAM治疗的患者可以选用OFS+TAM治疗。对于绝经前HR阳性晚期患者，卵巢功能抑制治疗占有重要地位。

　　④绝经后HR阳性晚期乳腺癌患者可选用的内分泌治疗药物很多，之前没有用过的药物都可以使用，比如AI、他莫昔芬、托瑞米芬、内分泌治疗联合靶向治疗（比如mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂）。

　　专家介绍

　　徐兵河（图中），中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院内科主任，主任医师，教授，博士生导师。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、北京乳腺病防治学会理事长、北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员，国际局部晚期和转移性乳腺癌共识（ABC consensus）专家组成员和St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识组成员。

　　宋国红（图左），北京大学肿瘤医院 乳腺肿瘤内科 主任医师，科副主任，副教授，博士学位，硕士生导师，1993年毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）临床医学专业，多年从事乳腺癌的临床治疗工作，2011年赴美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）访问学者一年，主持一项国家自然科学基金项目及2013年度留学人员科技活动择优资助项目，参与编译多部肿瘤专著，中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会委员，中国女医师协会健康教育专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业青年医师委员会委员，北京乳腺病防治学会内科专业委员会常务委员，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员，主要擅长以化疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物免疫治疗等为基础的乳腺癌的综合治疗。

　　王佳玉（图右），中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师，副教授，硕士生导师。1996年毕业于中国医科大学临床医学专业，学士学位。2003年获协和医科大学肿瘤学硕士学位。2011年获协和医科大学肿瘤学博士学位，同年受聘为医科院肿瘤医院内科副主任医师，协和医大副教授，研究方向乳腺癌、软组织肉瘤。现在多个学术团体任职：中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业青年委员会委员、中国老年肿瘤学会分子靶向治疗治疗分会常委、中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会常委、中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会委员、中华医学会北京分会科普专业委员会委员、北京乳腺病防治学会 乳腺内科专业委员会委员。