自1990年代引入曲妥珠单抗后，HER-2阳性乳腺癌患者的治疗前景发生了引人注目的变化。除了曲妥珠单抗，一系列新型HER-2靶向疗法得到管理批准，包括拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1。对于很多HER-2阳性患者来说，乳腺癌已经不再是一种迅速发展的致命疾病，疾病的进展可通过长期肿瘤控制而得到遏制。尽管已取得了这些进展，HER-2阳性转移性乳腺癌总体上仍难以治愈，绝大多数患者最后仍无法战胜疾病。而且随着时间发展，多达一半的患者将发展为中枢神经系统（CNS）转移，具有很高的发病率和死亡率。

　　最近，美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical，JCO）上发表了两篇HER-2阳性晚期乳腺癌抗HER-2靶向治疗的研究——NCIC临床试验工作组MA.31试验和CEREBEL试验。它们对一些关键性问题进行了探索：①一线治疗中应首选哪种HER-2靶向药物？②抗HER-2治疗是否能减少脑转移率？

　　美国达纳法伯癌症研究所Nancy U. Lin在近期的JCO杂志上就这两项研究发表了述评文章，衡量了不同HER-2靶向治疗药物在HER-2阳性转移性乳腺癌中的价值。

　　NCIC临床试验工作组MA.31试验中，Gelmon等在HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，直接比较了紫杉联合曲妥珠单抗和紫杉联合拉帕替尼一线治疗的生存获益。研究显示，虽然两组的客观缓解率（ORR）相似，但拉帕替尼组的无进展生存期较曲妥珠单抗组短（中位数 9.0 对比11.3个月，P=0.001），总生存似乎也劣于曲妥珠单抗组。

　　CEREBEL试验中，Pivot等也比较了曲妥珠单抗和拉帕替尼，不同的是联合卡培他滨，一线或以上治疗。试验中不到一半的患者并未接受过转移乳腺癌的前期治疗。与MA.31试验相同，两组的ORR相似，但曲妥珠单抗治疗组的患者的PFS和OS更长。

　　作者提醒大家注意两点：两个研究的入组患者人群和其他在研HER-2靶向药物。在MA.31试验中，不到20%的患者曾接受过曲妥珠单抗辅助或新辅助治疗，43%为原发转移性乳腺癌。在CEREBEL试验中，18%的患者有原发转移，只有28%患者接受了曲妥珠单抗辅助治疗，只有35%曾使用曲妥珠单抗治疗转移性疾病。这两项研究的结果与许多既往研究（包括CALGB 40601研究）一致。

　　但这两项研究的结果是否能扩大到曲妥珠单抗辅助治疗复发的转移性乳腺癌的一线治疗中，还不清楚。事实上，对CEREBEL试验的假设发展亚组分析显示，曲妥珠单抗+卡培他滨相对于拉帕替尼+卡培他滨的获益，局限于未接受过曲妥珠单抗治疗或化疗的患者。经过曲妥珠单抗预先治疗或其他二线治疗的患者中两种方案的PFS无差别。

　　在这些试验开始之后，又有两种新药被批准用于HER-2阳性转移乳腺癌：帕妥珠单抗和T-DM1。根据ASCO和ESMO实践指南，考虑到MA.31试验中曲妥珠单抗联合紫杉醇效果优于拉帕替尼联合紫杉醇，以及CLEOPATRA的研究结果中帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇优于曲妥珠单抗+紫杉醇，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇被推荐用于HER-2阳性转移乳腺癌的一线治疗。

　　作者总结认为，这两项研究和其他一些研究的结果，支持使用含曲妥珠单抗的方案作为HER-2阳性转移性乳腺癌的一线治疗，在具备帕妥珠单抗和T-DM1的国家和地区，拉帕替尼方案更多地被用在三线及以上治疗。但鉴于拉帕替尼联合化疗与单用化疗相比，在HER-2阳性患者的一线、二线治疗中有显著获益，故在没有其他HER-2靶向时拉帕替尼仍有应用价值。但可惜，两项试验都未能解答两种药物为何存在疗效差异。

　　在CNS转移方面，CEREBEL是第一个将CNS复发设计为主要终点的乳腺癌研究。MA.31研究中也收集了CNS事件的数据。遗憾的是，尽管一些研究显示，拉帕替尼对脑转移患者显示出CNS活性，但在这两项试验中，拉帕替尼并不能防止脑转移。

　　作者认为，从实践角度讲，综合这两项试验及其他研究的结果，并不推荐使用拉帕替尼进行CNS转移的一线预防，这也和ASCO相关指南一致。

编辑：刘博文