雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，约占70%^[1]。抗雌激素是治疗这种亚型的首选疗法，但对这些药物的耐药性需要开发新的治疗方案。CDK4/6抑制剂通过阻止ER+细胞的细胞周期进程来解决这一问题，并已在临床上证明是成功的。然而患者通常不可避免的会发生对CDK4/6抑制剂的原发或获得性耐药。到目前为止，多种耐药机制已明确，包括重要的细胞增殖信号通路的激活、肿瘤抑制基因的缺失以及非常规的细胞周期功能。其中部分机制已成功运用到针对性靶向药物的研发，并在临床前和临床试验中证明能够克服对CDK4/6抑制剂的耐药性。未来的研究应该集中在生物标记物的开发上，以明确CDK4/6抑制剂耐药高危患者，并提前推荐使用替代治疗方法。小编在此对ER+乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂的耐药机制研究作一梳理和解读。

 

 

ER+乳腺癌患者的首选治疗药物是抗雌激素药物，如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：他莫昔芬，阻止雌激素与ER结合；选择性ER下调因子（SERDs）：氟维司群，抑制ER介导的信号传导；芳香化酶抑制剂（AIS）：来曲唑，通过抑制上游芳香化酶来消耗细胞中的雌激素。虽然这些疗法对许多ER+乳腺癌有效，但只有约50%的患者有反应^[2]。另有50%的患者对当前治疗具有耐药性。对这种耐药性的克服需求推动了ER+乳腺肿瘤细胞周期抑制剂的发展：CDK4/6抑制剂。在ER+乳腺癌中靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）是有效的，因为这些癌症通常具有激活的细胞周期蛋白D1–CDK4/6–Rb通路。这些抑制细胞生长的药物可以延缓细胞周期并阻止细胞进一步分裂^[3]。

 

 

对PALOMA-3试验中患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析结果显示，由于抗雌激素和CDK4/6抑制剂的联合治疗，可产生两种不同类型的耐药性。有趣的是，允许耐药的突变取决于所给予的治疗，并在治疗期间的特定时间发生。接受氟维司群和哌柏西利治疗与仅接受氟维司群治疗组之间，在循环肿瘤细胞中观察到不同的基因突变。然而，根据治疗后癌症进展的早期或晚期，每组内的突变也不同^[4]。这表明，导致初始耐药的突变与成功治疗一段时间后发生耐药所需的突变不同。

 

 

在治疗开始后不久发生并导致患者无治疗反应的耐药被称为原发性耐药。约20%接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者对治疗无反应^[5]。这些患者肿瘤细胞本身已存在基因突变，使他们能够避开CDK4/6抑制剂的作用，并在药物存在的情况下持续增殖。到目前为止，已经确定了许多原发性耐药机制，它们似乎都涉及细胞周期蛋白D–CDK4/6–Rb通路的激活^[6]。有趣的是，对CDK4/6抑制的原发耐药存在于所有具有Rb基因突变的肿瘤中^[7]。下面将详细解释这种类型耐药发生的机制。

 

 

最初对CDK4/6抑制剂有治疗反应但在治疗后期进展的患者被归类为获得性耐药。驱动基因突变是克隆演进的结果[4]。值得注意的是，许多不同的机制可导致对CDK4/6抑制剂的获得性耐药，包括细胞周期蛋白D–CDK4/6–Rb的激活、其他增殖通路的激活、肿瘤微环境的改变以及肿瘤代谢的调节^[6]。

 

用哌柏西利处理MCF7和T47D细胞的体外实验结果显示，乳腺癌细胞很容易对CDK4/6抑制产生耐药性。处理24小时后，细胞周期发生停滞。72小时后，细胞开始进入衰老状态并发生凋亡，表明细胞最初对治疗产生反应。然而，如果治疗持续超过72小时，一些细胞能够重新进入细胞周期并持续增殖^[8]。经过一段时间后，这些细胞将成为患者体内的肿瘤细胞，且它们能够在CDK4/6抑制剂存在的情况下存活。虽然这个体外实验证明耐药性的发展很快，但人体的耐药性需要更长的时间。无论如何，该实验准确地描述了细胞必须如何适应才能在它们本身不耐受的药物存在下生存。

 

临床上有充分的证据表明获得性耐药非常常见。PALOMA-2研究中CDK4/6抑制剂开始治疗后2年内，超过30%的入组患者出现了对哌柏西利的耐药性^[9]。40个月后，该研究中哌柏西利联合来曲唑组中超过70%的患者在治疗期间发生了肿瘤进展。随着治疗开始时间的延长，越来越多的患者会产生耐药性；最终，所有接受CDK4/6抑制剂治疗的患者都会产生获得性耐药性^[6]。因此明确这种耐药性背后的机制非常重要，因为这将使临床医生能够更好地针对这种耐药性采取新的治疗方法。

 

 

许多CDK4/6抑制剂耐药机制已在临床前和临床研究中得到证实。图1总结了这些内容。

 

图1.迄今为止发现的使细胞能够CDK4/6抑制剂存在的情况下存活的激活和失活突变。当CDK4/6收到药物抑制时，细胞周期蛋白D1、CDK4/6、CDK2、细胞周期蛋白E1、E2F、PDK1、mTOR、CDK7、Wee1、PDLIM7、MDM2、FGFR1、KRAS、溶酶体和自噬体的激活可以助力细胞周期推进。RB、FAT1和CDH18的失活会对细胞周期进程和整体细胞存活产生类似的影响。这些蛋白质和细胞成分的突变通过多种机制促进细胞生存，后面会详细介绍这些机制。

 

 

细胞周期蛋白D1–CDK4/6–Rb通路的上调可以说是CDK4/6抑制剂发生耐药的最直接原因。该通路上调的主要方式是通过CDK4或CDK6的直接过表达。Yang等^[10]测序对阿贝西利耐药的乳腺癌细胞发现很多细胞存在CDK6扩增。除了扩增之外，CDK4或CDK6的激活突变也可能导致该通路过度活跃。

 

Rb的缺失也会导致该通路上调。Dean等人使用体外模型研究哌柏西利在不同人乳腺癌模型中的反应^[11]。确定当Rb具有功能丧失突变时，就会存在对该抑制剂的原发耐药性。Rb失活会产生耐药性，因为Rb不能再阻止从G1期到S的转变，因此抑制CDK4/6对细胞不再有影响^[11]。此外，PALOMA-3试验的数据表明，只有当患者接受抗雌激素和CDK4/6抑制剂联合治疗时，才会出现导致耐药性的RB1失活突变。有趣的是，在仅接受氟维司群治疗的患者中没有观察到Rb突变^[4]。Guarducci等人的研究^[16]呼应了非突变Rb对于维持对CDK4/6抑制剂的敏感性的重要性。他们对7种ER+细胞系的基因表达谱进行分析发现，哌柏西利获得耐药性的细胞中Rb减少，不过，Rb仅在七种细胞系中的一种完全失去了表达。幸运的是，ER+乳腺癌患者中Rb完全失活突变相对罕见。一项研究对127名浸润性小叶癌患者的基因图谱进行了研究，发现这些肿瘤中只有3.9%含有完全无功能的Rb^[12]。这一发现很重要，因为功能性Rb对于患者对CDK4/6抑制剂产生初始反应是必要的。

 

当E2F上调或过度活跃时，细胞周期蛋白D1–CDK4/6–Rb通路的活性也会发生改变。过多E2F的存在会压制Rb，使Rb无法结合细胞中的所有E2F。因此，E2F的转录活性将更高。通过分析癌症基因组图谱中的基因特征，发现E2F转录因子1(E2F1)和E2F转录因子2(E2F2)增加，这是E2F家族的两个成员，与ER+乳腺癌中Rb功能丧失相关^[13]。此外，这些丢失Rb的细胞系也更有可能对哌柏西利产生耐药性。Rb特征也是一个预后因素，因为失去Rb功能的患者的OS明显较差。总之，既往研究结果表明E2F表达可以抑制ER+乳腺癌中CDK4/6抑制的治疗反应。

 

 

CCNE1是编码细胞周期蛋白E1的基因。它位于细胞周期蛋白D1–CDK4/6–Rb通路的下游。细胞周期蛋白E可以与细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)（一种G1/S期调节剂）结合，独立于CDK4/6和细胞周期蛋白D1磷酸化Rb^[14]。因此，细胞周期蛋白E1或CDK2的激活使细胞能够避过CDK4/6抑制剂的作用，从而促进肿瘤细胞生长和增殖。

 

研究人员使用七种不同的ER+乳腺癌细胞系，检测了在对哌柏西利产生耐药性之前和整个过程中基因和蛋白质的差异表达^[15]。在10-27周内产生耐药性后，基因表达分析发现所有细胞系由于扩增或上调而过度表达细胞周期蛋白E1。此外，对38种不同乳腺癌细胞系的测试发现，对哌柏西利无反应的细胞具有高细胞周期蛋白E表达^[16]。

 

Herrera-Abreu等^[8]对比了MCF7、T47D和相应的哌柏西利耐药细胞系中CCNE1的拷贝数变化。有趣的是，CCNE1在获得哌柏西利耐药性的细胞中被扩增。当这些耐药细胞与靶向细胞周期蛋白E1或CDK2的siRNA共同治疗时，它们恢复了对哌柏西利的敏感性（通过细胞周期停滞和生长减少来衡量）。这一观察结果表明，在耐药细胞中，细胞周期蛋E1通过CDK2激活而上调，因为当CDK4/6受到抑制时，CDK2可以结合并诱导增殖。

 

临床研究结果同样支持细胞周期蛋白E1可能与CDK4/6抑制剂的耐药有关。NeoPalAna试验（NCT01723774）评估了新辅助哌柏西利联合阿那曲唑与阿那曲唑单药治疗对ER+乳腺癌患者的疗效^[17]。明确发现在接受哌柏西利治疗且产生耐药性的患者中CCNE1的表达显著增加，而在单独接受阿那曲唑治疗的患者中未观察到这种变化。

 

 

许多研究已经证明PI3K-AKT通路的过度活跃会影响肿瘤对CDK4/6抑制剂的反应。虽然没有专门分析ER+乳腺癌，但一项使用黑色素瘤患者来源的异种移植物(PDX)来分析CDK4/6抑制剂耐药性的研究显示，PI3K-AKT通路在、耐药模型中被激活[18]。CDK4/6抑制剂使得肿瘤细胞中细胞周期蛋白D1上调，后者与PI3K-AKT通路的两个下游调节因子p21和p27结合。当这两种CDK抑制剂被隔离时，它们不能与CDK2结合。因此，CDK2具有活性并允许增殖。当p21恢复时，细胞对CDK4/6抑制的反应得到改善，从而验证了这一机制。

 

3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)在PI3K–AKT通路中发挥作用，通过磷酸化完全激活AKT丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)[19]。这会诱导信号级联反应，促进细胞生长和存活^[20]。乳腺癌细胞中的高通量体外siRNA筛选发现，PDK1敲低会增加细胞对CDK4/6抑制的敏感性^[19]。此外，体外使用PDK1抑制剂联合瑞博西尼能使耐药细胞产生反应。因此，PDK1与ER+乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂的耐药性有关。

 

AKT1和AKT3的激活突变也被鉴定为导致该siRNA筛选中的耐药性。当这两种激酶被敲低时，对CDK4/6抑制剂的敏感性就会恢复^[19]。而且比较MCF7和T47D敏感和耐药细胞的通路分析发现，对哌柏西利耐药的细胞中存在AKT1活性增加的情况[21]。此外，哌柏西利联合AKT抑制剂有助于克服体外耐药性，证明AKT活性有助于细胞赋予对CDK4/6抑制剂的耐药性。

 

 

KRAS是最常见突变的RAS亚型，在细胞凋亡、生长和分化等过程中发挥作用^[22]。过度活跃的KRAS会导致异常生长信号的传播，并已被证实会导致多种癌症产生耐药性^[23]。这种现象首次出现在乳腺癌中，是在一项研究中，该研究分析了106名ER+转移性乳腺癌患者的血液样本，这些患者接受了氟维司群联合哌柏西利治疗。值得注意的是，这些患者之前都对内分泌治疗敏感。通过液体活检确定出现KRAS突变的患者对治疗产生了耐药性。大多数患有KRAS突变癌症的患者也具有高细胞周期蛋白D1表达^[24]。这进一步有助于解释KRAS如何在CDK4/6抑制剂存在的情况下引起异常生长信号传导。

 

 

与敏感的细胞相比，对哌柏西利产生耐药性的MCF7细胞的转录组学分析显示，许多参与自噬的基因上调[25]。耐药细胞也形成了更多的自噬体，进一步强调了ER+乳腺癌细胞上调自噬以应对药物性CDK4/6抑制。自噬还通过阻断细胞凋亡来帮助细胞应对CDK4/6抑制^[25]。

 

针对溶酶体活性在对CDK4/6抑制剂耐药的三阴性乳腺癌细胞中的作用研究发现，溶酶体活性增加有助于隔离CDK4/6抑制剂^[26]。CDK4/6抑制剂与溶酶体或溶酶体去稳定剂的共同给药证实了这一点，这有助于使耐药细胞敏感。虽然这项研究尚未在ER+乳腺癌细胞中重复，但ER+乳腺癌中对CDK4/6抑制剂的耐药性可能是溶酶体分离增加的结果。

 

 

FAT1是一种肿瘤抑制因子，参与发育、增殖、迁移和侵袭^[27]。它的失调与许多癌症的发生有关。为了鉴定可能对CDK4/6抑制剂产生耐药性的基因，Li等^[28]对348个患者来源的ER+/HER2乳腺癌样本进行了癌症相关基因的测序筛选，然后用CDK4/6抑制剂治疗这些患者，并将他们的反应与肿瘤的原始遗传谱进行比较。有趣的是，FAT1改变的患者的PFS（2.4个月）比未修饰该基因的患者（10.1个月）短。随后的体内实验证实了FAT1缺失的这一作用。与具有WT FAT1的小鼠相比，FAT1敲低或敲除的MCF7植入异种移植物对50nM阿贝西利的敏感性要低得多。对这些样品的蛋白质印迹分析显示，降低FAT1允许Rb部分磷酸化并诱导CDK6表达，而FAT1 WT细胞经历完全阻断的Rb磷酸化和较少的CDK6表达^[28]。qPCR还显示，FAT1缺失导致Hippo信号传导增加。此外，Yes1相关转录调节因子（YAP1）和具有PDZ结合基序（TAZ）敲低的转录共激活因子抑制CDK6信号传导并恢复这些细胞中的CDK4/6抑制剂敏感性。以上研究数据确定FAT1缺失增加了Hippo信号传导并诱导强烈的CDK6活性，使这些细胞对治疗不敏感。

 

 

成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）是一种酪氨酸激酶家族蛋白。毫不奇怪，FGFR1突变已经与ER+乳腺肿瘤对内分泌治疗的耐药性有关。Formisano等^[29]发现过表达FGFR1会导致细胞对这种治疗的反应降低。对过表达FGFR1的耐药细胞给予FGFR抑制剂，逆转了先前观察到的耐药性。该研究还评估了MONALEESA-2试验中患者的FGFR1状态，发现FGFR1扩增患者的PFS比WT FGFR1患者短^[29]。因此，FGFR1扩增或上调与CDK4/6抑制剂耐药有关。

 

 

虽然大多数乳腺癌没有突变的p53，但它通常可以通过激活调节蛋白（如小鼠双分钟2同源物（MDM2））而失调^[30]。MDM2与p53相互作用，通过隔离和信号传导来抑制其作用。因此，较高的MDM2活性可以阻止DNA修复，推进不适当的细胞周期进程，并阻止严重受损细胞的凋亡^[31]。对CDK4/6抑制剂耐药的细胞无法正常诱导衰老，MDM2上调导致p53通路中断可导致这种耐药发生^[30，32]。

 

 

mTOR参与许多可能影响细胞生长的过程，例如控制细胞周期，大小，增殖以及自噬等。Michaloglou等^[33]发现mTORC1/2抑制剂可导致E2F介导的转录减少。如前所述，对CDK4/6抑制剂耐药的细胞已被证明会增加对E2F的依赖。这表明上调mTOR的细胞利用E2F介导的转录的增加来抵抗CDK4/6抑制剂的作用，并且靶向mTOR可以逆转E2F依赖性细胞增殖。

 

 

G1检查点缺陷是由CDK4/6抑制剂治疗引起的。为了应对该检查点的丢失，细胞依靠G2检查点来修复分裂前可能存在的任何DNA损伤^[34]。如前所述，用CDK4/6抑制剂处理的细胞依赖于G2/M检查点进行校正。高增殖细胞中G2/M活性的增加进一步有助于解释G1/S活性受到抑制的细胞如何继续生长^[35]。激酶重新布线是细胞对CDK4/6抑制剂产生耐药性所必需的。

 

从敏感的细胞发育而来的CDK4/6抑制剂耐药细胞周期蛋白和CDK在G2/M期活跃^[36]。调节G2/M的WEE1 G2检查点激酶（WEE1）和细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）都与哌柏西利抗性细胞的耐药性有关（图2）。

 

图2.对G2/M检查点的日益依赖使细胞可以绕过由CDK4/6抑制剂引起的G1/M缺陷。Wee1在G2/M检查点工作，以阻止有丝分裂并诱导DNA修复，以便细胞可以在CDK抑制剂存在的情况下分裂。MK1775在这里起作用以抑制Wee1的作用，从而阻止修复发生，因此细胞不能继续分裂。此外，在G2/M时，CDK7磷酸化CDK1，通过细胞周期蛋白B1引起细胞周期进程。THZ1是一种抑制CDK7以阻止这种细胞周期进程的试剂。

 

 

目前，乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂产生耐药性的许多机制已为人所知，更多更广泛的新的机制仍旧在不断的研究和发现中，我们也对未来的研究结果充满期待。针对已知的耐药机制，目前已发现多种可逆转CDK4/6抑制剂耐药性的药物。比如抗雌激素类药物、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、FGFR抑制剂、CDK2抑制剂、化疗、自噬抑制剂、真核起始因子4A（eIF4A）抑制剂、MDM2抑制剂、免疫疗法等。除了针对性的治疗，与CDK4/6抑制剂联合使用以完全预防耐药性将是最理想的解决方案。而通过筛选明确的生物标志物以指导临床医生了解哪些患者会对CDK4/6抑制剂产生良好反应，哪些患者可能拥有或产生耐药性，以便可以进行个性化、有效的治疗，可能对患者未来更好的生存和预后意义更为重大。

 

参考文献

 

1.Lim，E.;Metzger-Filho，O.;Winer，E.P.The Natural History of Hormone Receptor-Positive Breast Cancer.Oncology 2012，26，688–694，696.

 

2.Portman，N.;Alexandrou，S.;Carson，E.;Wang，S.;Lim，E.;Caldon，C.E.Overcoming CDK4/6 Inhibitor Resistance in ER-Positive Breast Cancer.Endocr.Relat.Cancer 2019，26，R15–R30.

 

3.Klein，M.E.;Kovatcheva，M.;Davis，L.E.;Tap，W.D.;Koff，A.CDK4/6 Inhibitors:The Mechanism of Action May Not Be as Simple as Once Thought.Cancer Cell 2018，34，9–20.

 

4.O’Leary，B.;Cutts，R.J.;Liu，Y.;Hrebien，S.;Huang，X.;Fenwick，K.;André，F.;Loibl，S.;Loi，S.;Garcia-Murillas，I.;et al.The Genetic Landscape and Clonal Evolution of Breast Cancer Resistance to Palbociclib plus Fulvestrant in the Paloma-3 Trial.Cancer Discov.2018，8，1390–1403.

 

5.Kong，T.;Xue，Y.;Cencic，R.;Zhu，X.;Monast，A.;Fu，Z.;Pilon，V.;Sangwan，V.;Guiot，M.-C.;Foulkes，W.D.;et al.Eif4a Inhibitors Suppress Cell-Cycle Feedback Response and Acquired Resistance to Cdk4/6 Inhibition in Cancer.Mol.Cancer Ther.2019，18，2158–2170.

 

6.Xu，X.;Pan，X.;Wang，T.;Wang，J.;Yang，B.;He，Q.;Ding，L.Intrinsic and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibitors and Potential Overcoming Strategies.Acta Pharm.Sin.2021，42，171–178.

 

7.Knudsen，E.S.;Witkiewicz，A.K.The Strange Case of Cdk4/6 Inhibitors:Mechanisms，Resistance，and Combination Strategies.Trends Cancer 2017，3，39–55.

 

8.Herrera-Abreu，M.T.;Palafox，M.;Asghar，U.;Rivas，M.A.;Cutts，R.J.;Garcia-Murillas，I.;Pearson，A.;Guzman，M.;Rodriguez，O.;Grueso，J.;et al.Early Adaptation and Acquired Resistance to Cdk4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer.Cancer Res.2016，76，2301–2313.

 

9.Finn，R.S.;Martin，M.;Rugo，H.S.;Jones，S.;Im，S.-A.;Gelmon，K.;Harbeck，N.;Lipatov，O.N.;Walshe，J.M.;Moulder，S.;et al.Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.N.Engl.J.Med.2016，375，1925–1936.

 

10.Yang，C.;Li，Z.;Bhatt，T.;Dickler，M.;Giri，D.;Scaltriti，M.;Baselga，J.;Rosen，N.;Chandarlapaty，S.Acquired CDK6 Amplification Promotes Breast Cancer Resistance to CDK4/6 Inhibitors and Loss of ER Signaling and Dependence.Oncogene 2017，36，2255–2264.

 

11.Dean，J.L.;McClendon，A.K.;Hickey，T.E.;Butler，L.M.;Tilley，W.D.;Witkiewicz，A.K.;Knudsen，E.S.Therapeutic Response to CDK4/6 Inhibition in Breast Cancer Defined by Ex Vivo Analyses of Human Tumors.Cell Cycle 2012，11，2756–2761.

 

12.Ciriello，G.;Gatza，M.L.;Beck，A.H.;Wilkerson，M.D.;Rhie，S.K.;Pastore，A.;Zhang，H.;McLellan，M.;Yau，C.;Kandoth，C.;et al.Comprehensive Molecular Portraits of Invasive Lobular Breast Cancer.Cell 2015，163，506–519.

 

13.Malorni，L.;Piazza，S.;Ciani，Y.;Guarducci，C.;Bonechi，M.;Biagioni，C.;Hart，C.D.;Verardo，R.;Di Leo，A.;Migliaccio，I.A Gene Expression Signature of Retinoblastoma Loss-of-Function Is a Predictive Biomarker of Resistance to Palbociclib in Breast Cancer Cell Lines and Is Prognostic in Patients with ER Positive Early Breast Cancer.Oncotarget 2016，7，68012–68022.

 

14.Pandey，K.;An，H.-J.;Kim，S.K.;Lee，S.A.;Kim，S.;Lim，S.M.;Kim，G.M.;Sohn，J.;Moon，Y.W.Molecular Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer:A Review.Int.J.Cancer 2019，145，1179–1188.

 

15.Guarducci，C.;Bonechi，M.;Benelli，M.;Biagioni，C.;Boccalini，G.;Romagnoli，D.;Verardo，R.;Schiff，R.;Osborne，C.K.;De Angelis，C.;et al.Cyclin E1 and Rb Modulation as Common Events at Time of Resistance to Palbociclib in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer.NPJ Breast Cancer 2018，4，1–10.

 

16.Guarducci，C.;Nardone，A.;Feiglin，A.;Migliaccio，I.;Malorni，L.;Bonechi，M.;Benelli，M.;Di Leo，A.;Hodgson，G.;Shapiro，G.;et al.Abstract PD7-12:Inhibition of CDK7 Overcomes Resistance to CDK4/6 Inhibitors in Hormone Receptor Positive Breast Cancer Cells.Cancer Res.2019，79，PD7-12.

 

17.Ma，C.X.;Gao，F.;Luo，J.;Northfelt，D.W.;Goetz，M.;Forero，A.;Hoog，J.;Naughton，M.;Ademuyiwa，F.;Suresh，R.;et al.Neopalana:Neoadjuvant Palbociclib，a Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor，and Anastrozole for Clinical Stage 2 or 3 Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer.Clin.Cancer Res.2017，23，4055–4065.

 

18.Vilgelm，A.E.;Saleh，N.;Shattuck-Brandt，R.;Riemenschneider，K.;Slesur，L.;Chen，S.-C.;Johnson，C.A.;Yang，J.;Blevins，A.;Yan，C.;et al.MDM2 Antagonists Overcome Intrinsic Resistance to CDK4/6 Inhibition by Inducing P21.Sci.Transl.Med.2019，11，eaav7171.

 

19.Jansen，V.M.;Bhola，N.E.;Bauer，J.A.;Formisano，L.;Lee，K.-M.;Hutchinson，K.E.;Witkiewicz，A.K.;Moore，P.D.;Estrada，M.V.;Sánchez，V.;et al.Kinome-Wide RNA Interference Screen Reveals a Role for PDK1 in Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in ER-Positive Breast Cancer.Cancer Res.2017，77，2488–2499.

 

20.Song，G.;Ouyang，G.;Bao，S.The Activation of Akt/PKB Signaling Pathway and Cell Survival.J.Cell Mol.Med.2005，9，59–71.

 

21.Lenihan，C.;Bouchekioua-Bouzaghou，K.;Shia，A.;Wilkes，E.;Casado-Izquierdo1，P.;Cutillas，P.;Schmid，P.Abstract P3-06-02:Characterization of Resistance to the Selective CDK4/6 Inhibitor Palbociclib in ER Positive Breast Cancer.Cancer Res.2016，76，P3-06-02.

 

22.Liu，P.;Wang，Y.;Li，X.Targeting the Untargetable KRAS in Cancer Therapy.Acta Pharm.Sin.B 2019，9，871–879.

 

23.Raimondi，L.;Raimondi，F.M.;Pietranera，M.;Di Rocco，A.;Di Benedetto，L.;Miele，E.;Lazzeroni，R.;Cimino，G.;Spinelli，G.P.Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients with Kras Mutated-Metastatic Breast Cancer and Resistance to Cdk4/6 Inhibitors.Cancers 2021，13，1928.

 

24.Luangdilok，S.;Wanchaijiraboon，P.;Chantranuwatana，P.;Teerapakpinyo，C.;Shuangshoti，S.;Sriuranpong，V.Cyclin D1 Expression as a Potential Prognostic Factor in Advanced KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer.Transl.Lung Cancer Res.2019，8，959–966.

 

25.Lanceta，L.;O’Neill，C.;Lypova，N.;Li，X.;Rouchka，E.;Waigel，S.;Gomez-Gutierrez，J.G.;Chesney，J.;Imbert-Fernandez，Y.Transcriptomic Profiling Identifies Differentially Expressed Genes in Palbociclib-Resistant Er+Mcf7 Breast Cancer Cells.Genes 2020，11，467.

 

26.Fassl，A.;Brain，C.;Abu-Remaileh，M.;Stukan，I.;Butter，D.;Stepien，P.;Feit，A.S.;Bergholz，J.;Michowski，W.;Otto，T.;et al.Increased Lysosomal Biomass Is Responsible for the Resistance of Triple-Negative Breast Cancers to CDK4/6 Inhibition.Sci.Adv.2020，6，eabb2210.

 

27.Peng，Z.;Gong，Y.;Liang，X.Role of FAT1 in Health and Disease.Oncol.Lett.2021，21，398.

 

28.Li，Z.;Razavi，P.;Li，Q.;Toy，W.;Liu，B.;Ping，C.;Hsieh，W.;Sanchez-Vega，F.;Brown，D.N.;Da Cruz Paula，A.F.;et al.Loss of the Fat1 Tumor Suppressor Promotes Resistance to Cdk4/6 Inhibitors via the Hippo Pathway.Cancer Cell 2018，34，893–905.e8.

 

29.Formisano，L.;Lu，Y.;Servetto，A.;Hanker，A.B.;Jansen，V.M.;Bauer，J.A.;Sudhan，D.R.;Guerrero-Zotano，A.L.;Croessmann，S.;Guo，Y.;et al.Aberrant FGFR Signaling Mediates Resistance to CDK4/6 Inhibitors in ER+Breast Cancer.Nat.Commun.2019，10，1373.

 

30.Portman，N.;Milioli，H.H.;Alexandrou，S.;Coulson，R.;Yong，A.;Fernandez，K.J.;Chia，K.M.;Halilovic，E.;Segara，D.;Parker，A.;et al.MDM2 Inhibition in Combination with Endocrine Therapy and CDK4/6 Inhibition for the Treatment of ER-Positive Breast Cancer.Breast Cancer Res.2020，22，87.

 

31.Haupt，Y.;Maya，R.;Kazaz，A.;Oren，M.Mdm2 Promotes the Rapid Degradation of P53.Nature 1997，387，296–299.

 

32.Laroche-Clary，A.;Chaire，V.;Algeo，M.-P.;Derieppe，M.-A.;Loarer，F.L.;Italiano，A.Combined Targeting of MDM2 and CDK4 Is Synergistic in Dedifferentiated Liposarcomas.J.Hematol.Oncol.2017，10，123.

 

33.Michaloglou，C.;Crafter，C.;Siersbaek，R.;Delpuech，O.;Curwen，J.O.;Carnevalli，L.S.;Staniszewska，A.D.;Polanska，U.M.;Cheraghchi-Bashi，A.;Lawson，M.;et al.Combined Inhibition of MTOR and CDK4/6 Is Required for Optimal Blockade of E2F Function and Long-Term Growth Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer.Mol.Cancer Ther.2018，17，908–920.

 

34.Fallah，Y.;Demas，D.M.;Jin，L.;He，W.;Shajahan Haq，A.N.Targeting WEE1 Inhibits Growth of Breast Cancer Cells That Are Resistant to Endocrine Therapy and CDK4/6 Inhibitors.Front.Oncol.2021，11，681530.

 

35.Oshi，M.;Takahashi，H.;Tokumaru，Y.;Yan，L.;Rashid，O.M.;Matsuyama，R.;Endo，I.;Takabe，K.G2M Cell Cycle Pathway Score as a Prognostic Biomarker of Metastasis in Estrogen Receptor(Er)-Positive Breast Cancer.Int.J.Mol.Sci.2020，21，2921.

 

36.Pancholi，S.;Ribas，R.;Simigdala，N.;Schuster，E.;Nikitorowicz-Buniak，J.;Ressa，A.;Gao，Q.;Leal，M.F.;Bhamra，A.;Thornhill，A.;et al.Tumour Kinome Re-Wiring Governs Resistance to Palbociclib in Oestrogen Receptor Positive Breast Cancers，Highlighting New Therapeutic Modalities.Oncogene 2020，39，4781–4797.

 

审批号:CN-123250

有效期至:2025-10-17

声明:本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考