近日，南方医科大学南方医院血液内科刘启发教授团队在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表题为“Busulfan plus fludarabine compared with busulfan plus cyclophosphamide for AML undergoing HLA-haploidentical hematopoietic cell transplantation:a multi-center randomized phase 3 trial”的研究论文。
近日，南方医科大学南方医院血液内科刘启发教授团队在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表题为“Busulfan plus fludarabine compared with busulfan plus cyclophosphamide for AML undergoing HLA-haploidentical hematopoietic cell transplantation:a multi-center randomized phase 3 trial”的研究论文。
研究提示，在接受HLA单倍体造血细胞移植（haplo-HCT）的急性髓系白血病（AML）患者中，与白消安联合环磷酰胺（BuCy）预处理方案相比，白消安联合氟达拉滨（BuFlu）预处理方案的移植相关死亡率（TRM）和预处理相关毒性（RRT）均较低，但复发率相似。建议BuFlu作为AML患者haplo-HCT的预处理替代方案。
研究介绍
allo-HCT在AML治疗中发挥着重要作用。同胞全相合供者（MSD）是allo-HCT的理想供者，但MSD在allo-HCT供者中不足1/3，近些年来haplo-HCT应用日益广泛。然而，haplo-HCT相较MSD-HCT具有更高的移植相关并发症的发病率和死亡率，因此限制了其对临床结果的进一步改善。
多项回顾性和前瞻性研究表明，清髓性预处理方案BuFlu具有较低的RRT和TRM，但是这些结果主要来自MSD-HCT或匹配无关供体移植（MUD-HCT）。而在haplo-HCT中尚无针对BuFlu预处理方案的随机对照试验（RCT）。
为此，刘启发教授团队开展了这项前瞻性、随机、开放标签、多中心试验，旨在比较预处理方案BuFlu与BuCy在AML患者haplo-HCT中的安全性和有效性。
研究方法
该研究共纳入AML患者386例，患者年龄18～65岁，HCT前处于完全缓解的AML（排除急性早幼粒细胞白血病），ECOG评分0～2分，无MSD和MUD但有单倍体供者、首次移植。按照1:1随机分为BuFlu或BuCy预处理组，其中BuFlu组194例、BuCy组192例。
- BuCy组患者接受静脉注射白消安（0.8 mg/kg，每天4次，第-7天至第-4天）和环磷酰胺（60 mg/kg，每天1次，第-3天至第-2天）；
- BuFlu组给予相同的清髓剂量静脉注射白消安（第-6～-3天）与氟达拉滨30 mg/m2，每日1次，连续5天（第-7～-3天），总剂量150 mg/m2。所有患者均接受固定剂量白消安，未进行药代动力学监测。所有患者均接受BM和PBSC移植物联合治疗。
主要研究终点为1年TRM。次要研究终点包括1年、3年和5年白血病复发率，无白血病生存（LFS）率，无移植物抗宿主病（GVHD）及复发生存（GRFS）率和总生存（OS）率，造血重建，急慢性GVHD和28天RRT。
研究结果
2例患者在预处理前复发，3例撤回同意，因此BuFlu组最终纳入了191例患者，BuCy组190例患者（图1）。
图1.患者入组流程图
疗效
中位随访55.0个月，BuFlu组1年TRM为7.2%，BuCy组为14.1%（HR 0.51；P=0.041，图2A），3年TRM分别为9.3%和16.3%（HR 0.55；P=0.048），5年TRM分别为9.8%和18.9%（HR 0.54；P=0.041）。BuFlu组28例患者复发，BuCy组24例复发。两组1年复发率分别为9.8%和9.5%（HR 0.98；P=0.924；图2B），3年复发率分别为14.4%和12.6%(HR 1.11；P=0.628)，5年复发率分别为17.9%和14.2%（HR 1.12；P=0.670）。
图2.移植相关死亡率（A）和复发累积发生率（B）
末次随访时，285例患者存活，96例死亡（其中BuFlu组45例，BuCy组51例）。BuFlu组1年LFS率为82.9%，BuCy组为76.8%(HR 0.70；P=0.153)，3年LFS率为75.1%和70.8%（HR 0.78；P=0.274），5年LFS率为71.6%和66.9%（HR 0.79；P=0.278）。BuFlu组1年OS率为85.0%，BuCy组为82.1%（HR 0.81；P=0.466），3年OS率为75.9%和72.0%（HR 0.84；P=0.463），5年OS率为72.5%和68.2%（HR 0.84；P=0.465）。BuFlu组5年GRFS率为55.9%，而BuCy组为52.4%（HR 0.82；P=0.215）。
1年TRM的探索性事后亚组分析显示，与BuCy方案相比，BuFlu方案在所有亚组中都有更好的趋势，尤其是在移植时为第二次以上完全缓解（CR2）的患者亚组中（P=0.036）。但两种方案在1年累积复发率和5年OS率间均无显著差异（图3）。
图3.移植相关死亡率和1年复发累积发生率的亚组分析
BuFlu与BuCy组中性粒细胞植入的中位时间分别为12天（10～15天）和13天（11～16天）（P=0.517）。两组血小板植入的中位时间分别为13天（11～16天）和14天（12～16天）（P=0.124）。BuFlu组出现1例移植失败（GF），而BuCy组出现2例GF。除3例GF患者外，其他所有患者均在移植后第30天实现了完全的供体嵌合。Ⅱ～Ⅳ级急性GVHD（aGVHD）100天累积发病率：BuFlu组为38.7%，BuCy组为40.1%（HR 0.96；P=0.775）；Ⅲ～Ⅳ级aGVHD 100天累积发病率两组中分别为10.3%和11.5%（HR 0.90；P=0.741）。移植后1年慢性GVHD（cGVHD）的累积发病率：两组中分别为40.2%和42.2%（HR 0.89，95%CI：34.2～50.6，P=0.448）。
安全性
BuFlu组191例患者中，无人报告3级或以上RRT，BuFlu组190例患者中有9人（4.7%）报告3级RRT（P=0.002，表1）。BuFlu组中有130例患者（68.1%），BuFlu组中有147例（77.4%）患者报告至少1种3～5级不良事件（P=0.041），最常见的3～5级不良事件是感染（表2）。
表1.根据Bearman标准，移植后28天内的预处理相关毒性（RRT）
表2.不良事件（AEs）
综上，该研究结果支持，与标准BuCy预处理方案相比，BuFlu预处理方案具有较低的TRM，类似的复发率，并且对接受haplo-HCT的AML患者具有更好的生存趋势。因此，研究者建议应推荐BuFlu作为AML患者haplo-HCT的预处理替代方案。
参考文献
Ling Y，Xuan L，Xu N，et al.Busulfan Plus Fludarabine Compared With Busulfan Plus Cyclophosphamide for AML Undergoing HLA-Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation:A Multicenter Randomized Phase III Trial[published online ahead of print，2023 Jun 19].J Clin Oncol.2023;JCO2300101.doi:10.1200/JCO.23.00101
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