多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，其典型病程特点是对最初治疗有所反应，随后产生耐药性。尽管在新药如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂的推动下，多发性骨髓瘤的临床治疗取得了重大进展，但是目前仍无法完全治愈。这一现实促进了许多新型疗法的发展，近年来一批新型药物不断问世，还有更多的药物在临床试验中，极大地改变了多发性骨髓瘤的治疗格局。2023年6月2-4日，“中国免疫学会血液免疫分会第六届北京血栓与止血会议暨第四届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”在北京线下举办。会上，浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授分享了多发性骨髓瘤新药治疗进展。本刊特邀请蔡真教授对此话题进行了深度访谈，现将内容整理成文，以飨读者。
编者按：多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，其典型病程特点是对最初治疗有所反应，随后产生耐药性。尽管在新药如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂的推动下，多发性骨髓瘤的临床治疗取得了重大进展，但是目前仍无法完全治愈。这一现实促进了许多新型疗法的发展，近年来一批新型药物不断问世，还有更多的药物在临床试验中，极大地改变了多发性骨髓瘤的治疗格局。2023年6月2-4日，“中国免疫学会血液免疫分会第六届北京血栓与止血会议暨第四届北京血液肿瘤与免疫高峰论坛”在北京线下举办。会上，浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授分享了多发性骨髓瘤新药治疗进展。本刊特邀请蔡真教授对此话题进行了深度访谈，现将内容整理成文，以飨读者。
多发性骨髓瘤的治疗药物
蔡真教授：多发性骨髓瘤的现代治疗发生了很大变化，已从疗效有限的传统化疗逐渐进入靶向治疗时代和免疫治疗时代。需要说明的是，靶向治疗并非狭义的单纯针对某个靶点的靶向治疗，而是广义的靶向治疗，主要聚焦于蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗以及XPO-1抑制剂等。
01
蛋白酶体抑制剂的治疗作用主要与NF-kB通路活化相关，第一代药物硼替佐米以及后续的伊沙佐米和卡非佐米都作用于蛋白酶体，但是卡非佐米与蛋白酶体的结合位点与硼替佐米不同，而且是不可逆结合，因此能够克服部分硼替佐米耐药，临床上硼替佐米复发患者会考虑使用卡非佐米治疗。
02
免疫调节剂主要包括沙利度胺、雷那度胺、泊马度胺和未来可及的Iberdomide，它们都是以cereblon为底物，但后代药物的治疗作用明显优于前代药物，主要源于作用位点和亲和力的不同，因此带来的临床结果也不同。Iberdomide的全国多中心临床研究正在进行，据报道，其体外作用是泊马度胺的20倍，其临床研究结果值得期待。
03
CD38单抗和CS1单抗相关药物已经上市，可以看到CD38单抗确实惠及很多患者，因其作用机制与前述药物不同，它与其他药物联合，如与免疫调节剂联合，通过调节肿瘤免疫微环境可以更好的发挥治疗作用，带来很好的缓解或持续的PFS延长等获益；CS1单抗，即SLAMF7单抗，与雷那度胺联合地塞米松相比，该药与雷那度胺和地塞米松的三药联合在初治患者并无更多优势，因此认为该药的治疗作用相对较弱，但对难治复发多发性骨髓瘤具有一定疗效。
04
XPO1核输出蛋白抑制剂，具有泛肿瘤治疗作用，多项临床研究显示，该药可与多种其他药物联合，如卡非佐米、硼替佐米、泊马度胺、雷那度胺以及达雷妥尤单抗等，用于较后线的难治复发多发性骨髓瘤的治疗。应注意的是，该药对血细胞影响较为显著，消化道反应也较明显，个人认为，该药的应用可以适当前移到首次复发或是二线复发时，从而减少该药因对血细胞的影响而妨碍其后线应用。肾功能不全、中枢侵犯、髓外病变的高危患者均可选择该药进行治疗。
05
CAR-T细胞治疗非常热门，疗效也确实很好，中国很快将会有商业化的针对BCMA的CAR-T细胞上市，目前国内有很多研究者发起的临床研究，疗效卓著。然而CAR-T细胞治疗后的复发是临床面临的很大问题，其复发机制复杂，包括脱靶，T细胞耗竭等，无论是双抗还是CAR-T细胞治疗，目前认为仍不能作为多发性骨髓瘤的根治手段，这主要源于多发性骨髓瘤的发生发展具有很大异质性，与克隆演变和骨髓瘤免疫微环境异常等有关，需要进一步探索。
06
目前已在欧美上市的BCMA ADC、BCMA-CD3双抗，以及尚在临床试验的GPRC5D-CD3双抗、CD38-CD3和FcRH5-CD3双抗等，正在中国进行临床研究。我们中心参与研究的几例患者显示疗效很好，特别是对髓外病变，当然这还需要更多的临床数据支持。
复发难治多发性骨髓瘤的诊疗
蔡真教授：多发性骨髓瘤的复发包括生化复发和有症状的复发，生化复发还要区分是侵袭性还是非侵袭性的生化复发，如果2个月内指标上升超过1倍，这样的疾病发展较快，需要干预，如果指标相对稳定，就可以继续观察。我们更关注的是临床有症状的复发，如肾功受损、髓外病变、骨折等，此时应按照初治患者的诊疗流程，全面评估遗传学改变（多种检测方法，如NGS检测），并与基线对比，了解有无克隆的不同，此时常常会发现存在克隆演变和耐药等问题。此外还要了解患者的体能状况，既往用药情况和疗效等。
关于后续治疗选择，如果是短期内复发，就必需换用不同作用机制药物或同类药物升级，如从雷那度胺升级为泊马度胺，从硼替佐米升级为卡非佐米，或是换用不同作用机制药物，如CD38单抗联合XPO1核输出蛋白抑制剂等；如果停药超过6-12个月后复发，目前共识是可以选择既往用药，仍可发挥较好的治疗作用，
多发性骨髓瘤的未来探索
蔡真教授：多发性骨髓瘤领域的研究进展很快，从发病机制研究到转化应用都有很大的进步。个人认为多发性骨髓瘤的未来探索应着重于几个方面：
首先，从发病机制角度寻找新的突破点，因为这种疾病非常复杂，治疗时联合不同作用机制药物可以更好的提高疗效，因此发现新的作用机制及相关靶点并有的放矢的进行治疗，有助于疗效的改善。其次，目前多发性骨髓瘤的髓外病变治疗仍然是很棘手的问题，一旦出现远离骨的髓外病变，治疗疗效非常差，因此有必要做进一步的探索。第三，浆细胞白血病的诊疗也要进行深入研究。最后，探索多角度或多作用机制治疗组合的治疗作用，以及异基因移植对于高危患者的疗效。
首次复发患者无需立即进行异基因移植，但理论上它是可以治愈的治疗手段，但由于异基因移植相关死亡率较高，无法将其视为常规手段，因此如何优化异基因造血干细胞移植流程，如何更好的联合不同作用机制药物，延迟或阻止克隆演变的发生，这其中有很多值得探索的内容。
除此之外，近几年CAR-T细胞疗法的进展非常迅猛，目前FDA已经批准了两款CAR-T产品用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，其适应症主要是适用于接受过四线或者以上疗法的成人患者。未来，相信随着CAR-T技术的不断完善及临床研究的不断进步，有望为更多患者带来福音。
蔡真教授
浙江大学医学院附属第一医院
医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师
多发性骨髓瘤治疗中心主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员
浙江省医学会血液学分会候任主任委员
中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长
中国免疫学会血液免疫专委会常委
CSCO中国自体造血干细胞移植工作组副组长
京公网安备 11010502033352号