原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种较为少见的血液系统恶性肿瘤，其诊断与治疗目前尚无统一的指南可供参考。近年来，随着研究的不断深入，PMBCL在诊断及治疗方面都有取得了进展。其中，PMBCL的一线治疗多以免疫化疗方案联合/不联合巩固性放疗为首选。然而，对于巩固行放疗的作用及其意义目前仍存在较多争议。
编者按：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种较为少见的血液系统恶性肿瘤，其诊断与治疗目前尚无统一的指南可供参考。近年来，随着研究的不断深入，PMBCL在诊断及治疗方面都有取得了进展。其中，PMBCL的一线治疗多以免疫化疗方案联合/不联合巩固性放疗为首选。然而，对于巩固行放疗的作用及其意义目前仍存在较多争议。在刚刚闭幕的2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项最新突破性研究（Late-Breaking Abstract）针对经标准免疫化疗方案治疗获得完全缓解的PMBCL患者是否可以省略巩固放疗这一热点问题进行了一项随机对照试验（RCT）——IELSG37（大会摘要号：LBA7505）。本刊特邀请首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授针对该项研究结果及其临床意义进行了精彩解读，以飨读者。
研究概述
翻译：梁远征博士首都医科大学附属北京同仁医院
研究背景：
PMBCL通过剂量强化的免疫化疗可迅速缓解，预后良好。在此基础上序贯纵隔放疗（RT）可能会巩固疗效，然而也增加了继发第二恶性肿瘤和冠状动脉或瓣膜性心脏病的风险。本项研究（IELSG37试验）采用非劣效性设计，以评估免疫化疗后获得完全代谢缓解（CMR）的患者是否可以省略纵隔RT。
研究方法：
新诊断的PMBCL患者符合入组条件。根据各研究中心的实际情况选择以利妥昔单抗和蒽环类药物为基础的初始治疗。根据Lugano分类标准，CMR被定义为正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）扫描检查后，多维尔评分1至3分。获得CMR的患者被随机分为观察组（OBS）或巩固RT组（30Gy）。随机分组按性别、化疗方案、地区和PET/CT评分进行分层（图1）。主要终点是随机化后的无进展生存期（PFS）。假设两组30个月PFS率为0.85，I类错误α值为0.05，检验效能为80%，风险比（HR）1.77，作为非劣效界值，计算得到样本量（入组540例，随机分组376例）。
图1.研究设计流程图
（引自大会幻灯）
研究结果：
中位随访30个月时，由于观察到的事件数量明显低于预期，因此该试验的独立数据监测委员会（IDMC）建议不再增加研究规模或持续时间。根据IDMC建议，进行了主要终点分析，80%的患者至少随访30个月。最终研究共纳入545例患者（209例男性，336例女性）。530例患者完成了诱导免疫化疗并评估了疗效，其中268例（50.6%）达到CMR，被随机分配到OBS（n=132）或RT（n=136）组。
30个月时，RT组的PFS为98.5%（95%CI：94.3-99.6），OBS组的PFS为96.2%（95%CI：91.1-98.4，P=0.278），见图2。放疗组与观察组的相对风险比（HR）在未经调整的情况下预估为0.47（0.12-1.89），对用于随机化的变量进行分层后预估为0.79（0.19-3.31）。随访30个月时，未经调整的RT组绝对风险降低2.3%（-1.5至6.2），分层后HR降低0.8%（-3.0至8.3）。两组患者的5年总生存（OS）率均为99%（图3）。需要更长的随访时间来观察晚期毒性。
图2.RT组和OBS组的PFS比较
图3.RT组和OBS组的OS比较
研究结论：
本研究是迄今为止对PMBCL进行的最大规模的前瞻性研究，尽管事件发生率未达到假设水平，但其证据支持在免疫化疗后实现CMR的患者中省略RT。
专家点评
——王亮教授，首都医科大学附属北京同仁医院
PMBCL的发病率较低，仅占所有弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的10%左右，因此针对PMBCL的前瞻性随机对照研究实属罕见。既往Wyndham H.Wilson教授的前瞻性、单臂、II期临床研究表明，不含放疗巩固的DA-EPOCH-R方案可以取得5年93%的无事件生存率（EFS）及97%的总生存率（OS）（N Engl J Med.2013 April 11;368（15）:1408–1416.doi:10.1056/NEJMoa1214561），因此奠定了DA-EPOCH-R在PMBCL中的一线标准治疗地位。然而该研究样本量仅51例患者，是否可以安全省略RT巩固值得商榷，毕竟多数PMBCL患者诊断时伴有纵隔大包块，而针对伴有大包块的早期DLBCL患者，多数指南推荐进行RT巩固。
PMBCL患者多为年轻女性，纵隔的RT将显著增加治愈后的第二肿瘤及心血管事件发生率。IELSG37这项研究通过RCT充分证实了诱导免疫化疗后取得PET-CT评估为CMR的患者，可以安全舍去RT巩固，因此对我们的日常临床实践有很大的指导价值。
此外，我们在临床实践中经常观察到PMBCL患者诱导免疫化疗结束后，尽管PET-CT评估为CMR，但是CT扫描层面仍可见部分残留组织，根据IELSG37的研究结果，我们同样可以放心进行观察；甚至PET-CT评估为多维尔评分为4分，提示可能有淋巴瘤残留，但既往研究表明此时PET-CT检查的阳性预测值仅17%，阴性预测值为100%，意味着更多治疗后PET-CT评估为4分的所谓残留淋巴瘤为假阳性。因此，对于这些患者我们可以适当放慢脚步，在随后3个月或6个月的随访中，再次进行影像学评估，以判定最终的疗效。
同时，我们发现IELSG37研究中取得CMR的患者仅占50.6%，远低于Wyndham H.Wilson教授所报道的94%，这就意味着DA-EPOCH-R方案的重要性。国内学者应用DA-EPOCH-R较多，但真正在后续疗程中进行化疗药物剂量调增的比例不多，因此亦难以取得94%这样好的CMR率。目前针对PMBCL，靶向CD30或PD-1的药物取得不错的疗效。若中期PET-CT评估提示尚未达到CMR者，可考虑加用BV或PD-1单抗，以争取达到诱导治疗结束后的CMR，进而避免后续的RT巩固，然而该策略亦需前瞻性研究来证实其有效性和安全性。
原文链接：Emanuele Zucca，Andrew Davies，Irina Kryachok，et al.Observation vs.radiotherapy in primary mediastinal B-cell lymphoma patients with complete response to standard immunochemotherapy:The IELSG37 randomized trial.ASCO 2023 Abstract LBA7505
王亮教授
主任医师博士生导师医学博士
首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任
中华医学会血液学分会第十一届青年委员会委员
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专委会主任委员
中国医药教育协会骨髓瘤专业委员会常务委员
北京健康促进会血液肿瘤精准诊疗专家委员会副主任委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员
Cancer Medicine杂志副主编
European Journal of Haematology中国区总编辑
擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治
主持国家自然科学基金3项，发表SCI 40余篇
梁远征
首都医科大学附属北京同仁医院血液科住院医师
博士研究生，师从王亮教授
研究方向：淋巴瘤的临床研究耐药机制及靶向治疗的探索
共发表SCI文章和核心期刊3篇
京公网安备 11010502033352号