近年来，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）成为领域热点；免疫检查点抑制剂在结直肠癌治疗领域也风头渐盛，不断取得进展，PD-1抑制剂帕博利珠单抗更是获FDA批准成为不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。那么，CAR-T与免疫检查点抑制剂联合，是否为结直肠癌治疗带来更大的惊喜呢？

 

Ⅰb期临床试验KEYNOTE-B79旨在评估CYAD-101(一种非基因编辑的异体CAR-T细胞疗法)与抗PD-1疗法帕博利珠单抗（K药）联合用于晚期转移性结直肠癌患者的疗效。KEYNOTE-B79试验由Celyad Oncology与默克公司（Merck）合作开展。近期，Celyad Oncology首席科学官David Gilham博士就上述两种疗法的联合策略和KEYNOTE-B79试验进行了介绍。

 

David Gilham博士

CAR-T细胞疗法治疗结直肠癌的基本原理

 

Gilham博士：我们在CAR-T中使用的受体具有广泛的靶向特异性。受体NKG2D结合8种不同的配体，这些配体在肿瘤中广泛存在，但几乎在我们研究的所有结直肠癌患者中都有表达。因此，从靶向的角度来看，这种方法是有意义的。

 

另外，针对这些受体的临床前研究表明，CAR-T细胞能生成一个特定的实体瘤的抗肿瘤反应环境和特定的受体靶标，这些靶标不仅仅是肿瘤细胞，而且是肿瘤内的其他非肿瘤的细胞环境，如调节性T细胞和髓系来源的抑制性细胞。本研究的潜在假设是，CAR-T靶向肿瘤和肿瘤内其他可能释放患者内源性免疫反应的元素。

 

对于结直肠癌这个庞大的患者群体来说，其他的治疗选择很少，因此，CAR-T细胞疗法应用于结直肠癌具有非常大的意义。鉴于靶向目标的特异性，临床前模型中显示的作用模式，以及我们在自体CAR-T试验中所取得的进展，我们似乎可以将上述一些机制用于结直肠癌的治疗，并期望看到相应的临床反应。

 

Gilham博士：CAR-T细胞不仅靶向人类细胞，也靶向免疫环境中的其他细胞。潜在的假设是，这可以释放患者自身的免疫反应。在CYAD-101的试验中，CAR-T细胞联合一个完整的预处理化疗方案，从而提供了相关的早期信息。我们近期提供的数据显示，3例有临床活动证据的患者显示T细胞免疫库增加，而进展性疾病的患者没有显示增加。这表明，不仅存在一种直接的抗肿瘤活性，而且在这些“冷肿瘤”或者无免疫反应的肿瘤中，患者的免疫系统可能很好地被激活。研究小组的假设是，如果我们的细胞释放这种内源性免疫反应，可以通过与帕博利珠单抗联合进一步增强抗肿瘤活性。问题是，如果患者的免疫反应被激活，我们能否通过在微卫星稳定的患者中使用这种组合来延长免疫激活？我们认为CAR-T细胞有抗肿瘤的效果，但也会释放一些信号到患者的免疫系统，通过结合帕博利珠单抗，我们可以加强这种活性，并驱动更持久的反应。

 

Gilham博士：实体肿瘤的挑战主要有两方面，其一就是肿瘤组织本身。肿瘤隐藏在通常的免疫单元之外，所以我们的T细胞通常存在于次级淋巴器官相关血液循环中，如脾脏和淋巴结。要进入实体肿瘤，T细胞必须穿其的正常环境，进入肿瘤微环境。肿瘤很擅长钝化这个入口，有许多专门的钝化免疫活动的机制参与其中。

 

CAR-T细胞疗法背后的一个原理是其可以避免一些肿瘤逃逸机制。肿瘤逃逸机制之一是肿瘤可以通过下调正常情况下位于肿瘤细胞表面且T细胞可以识别的一些关键成分，从而逃避自然T细胞。实际上，这时肿瘤就可以变得“不可见”。而CAR-T疗法的构思是，我们在T细胞表面“装置”可以靶向没有下调的肿瘤细胞蛋白质的受体。这可以减少肿瘤细胞对自然免疫环境的隐形障碍。我们假设T细胞可以通过这些其他的蛋白质靶向肿瘤，而我们使用的NKG2D CAR的不同之处在于其靶向肿瘤环境中的多个不同细胞。肿瘤细胞可能只代表肿瘤中的少数细胞。大多数肿瘤可能由非肿瘤支持细胞组成。但是，这些细胞受到应力，因此可以表达NKG2D受体可以靶向的靶点。

 

使用这种受体，我们可以靶向肿瘤的多种成分。这为我们在观察实体肿瘤方面提供了优势，也使我们逐步改进了专注于特定肿瘤抗原的策略。我们认为，广泛的靶向性使这种方法在实体肿瘤环境中取得更大的成功。

 

Gilham博士：该试验目前还没有公布。KEYNOTE-B79试验纳入与单独的CAR-T细胞疗法CYAD-101试验基本相同的人群，包括先前已接受了三线治疗且有耐药性或难治性的晚期转移性结直肠癌患者。而实践中这类患者的治疗选择非常有限。

 

KEYNOTE-B79试验聚焦微卫星稳定的患者，这意味着这些患者往往有非常稳定的基因组，无高水平的新抗原。这一点很重要，因为帕博利珠单抗和其他抗PD-1免疫治疗已经被证明在微卫星不稳定人群具有活性。不幸的是，微卫星不稳定人群在结直肠癌患者中仅占5%，而KEYNOTE-B79试验则瞄准的是占结直肠癌患者95%的微卫星稳定患者，这足以说明了我们所面临的挑战。

 

Gilham博士：KEYNOTE-B79试验是一项Ⅰb期试验，所有Ⅰ期试验都首先关注安全性。我们从最初的试验中了解了CYAD-101 CAR-T细胞疗法的安全性，而帕博利珠单抗的安全性也是众所周知的。可以预计，该项试验中的这种联合治疗策略不会产生毒性。

 

除了安全性外，研究的主要目的是观察临床缓解的证据。我们先前报道的CYAD-101的结果显示了在转移性结直肠癌患者的疾病控制的证据，客观缓解率约为13%。我们希望KEYNOTE-B79试验也能保持这样的反应水平。重要的问题是我们是否可以联合帕博利珠单抗来延长CAR-T细胞和免疫系统的持久性。我们的小型试验显示PFS为3.9个月，希望帕博利珠单抗的加入能延长这一时间。

 

 

KEYNOTE-B79试验预计在2021年年底公布重要的数据。该试验是首项非基因编辑的异体CAR-T细胞疗法试验。之前从自体移植的角度我们在该领域有过探索。自体移植的方法在恶性血液病治疗中取得了神奇的效果，但存在时间延迟——静脉至静脉时间（the vein-to-vein time）是一个挑战。因此，我们对当前异体CAR-T疗法非常关注，当患者被招募参加试验时，他们能够很快地接受试验性CAR-T细胞治疗。我相信缩短时间间隔对这种疗法的成功至关重要。

 

参考文献

1. American Cancer Society.Colorectal Cancer Facts & Figures 2020-2022. Available at:www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/colorectal-cancer-facts-and-figures/colorectal-cancer-facts-and-figures-2020-2022.pdf.Accessed January 27， 2021.

2. Prenen H， et al. J Clin Oncol.2020;doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3032.