回望昨天，HER2阳性乳腺癌后线治疗的柳暗花明

HER2阳性乳腺癌患者约占乳腺癌总体人群的15-20%，曾经一度以难治著称。抗HER2靶向药物的问世，极大地改善了患者的预后。对于晚期HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶联合化疗为标准的一线治疗方案，二线可选药物十分有限，EMILIA研究显示ADC药物T-DM1 在二线治疗患者中位PFS9.6个月，ORR仅43.6%，成为主要选择，然而若再度耐药则患者几乎无药可用。山重水复疑无路的时候，新型ADC药物DS-8201横空出世，Destiny-Breast 01更是证实对于平均治疗6线的HER2阳性晚期乳腺癌的ORR可达60.9%，PFS达16.4个月，即使是T-DM1经治的患者，ORR也达64.5%。因此DS-8201迅速获得FDA批准，并被NCCN指南推荐用于既往HER2靶向治疗二线失败之后的乳腺癌转移患者。

DS-8201a高效的作用源自于其独特的药理机制，其偶联的化疗药物为既往很少用于乳腺癌患者的拓扑异构酶抑制剂Dxd，而第一代ADC药物偶联的抗微管类药物（如紫杉类）则已广泛地用于乳腺癌的化疗中，因此，相较于第一代ADC，DS-8201a具有独特的治疗优势；其次，DS-8201a中药物抗体比为8:1，远高于第一代ADC药物，即单个单抗所偶联的化疗药物更多，抗肿瘤作用更强；第三，DS-8201a偶联的化疗药物在精准杀灭HER-2高表达肿瘤细胞后，可以通过有效的跨膜作用，发挥旁观者效应，对周边HER-2低表达或不表达肿瘤细胞产生杀伤作用，因此，对于HER-2低表达的乳腺癌DS-8201a同样具有治疗的潜力。

着眼今天，ASCO 2020 带来Destiny-Breast 01亚组分析进展

Destiny-Breast 01研究以极为惊艳的研究结果证实了DS-8201a在HER2阳性晚期乳腺癌患者后线治疗的疗效和安全性。本次ASCO对其不同亚组人群的患者进行分析，探索影响DS-8201a疗效的具体因素。研究共分析了15个临床预测变量，并在治疗前、每治疗3个周期时以及治疗后对患者行ctDNA检测，对≥500个基因进行单核酸变异、插入、删失、扩增和融合等方面的测序。亚组分析结果显示：不同亚组的疗效与总体人群相似，ORR为46.4-74.5%，mPFS为12.3-18.1个月。与更好的ORR、DOR、mPFS相关的变量包括：激素受体阳性、前期治疗线数少、一线/二线使用过帕妥珠单抗、肝肾功能正常。相较于总体人群，以下变量不影响患者结局：年龄、种族、地区、ECOG评分、HER2 ICH3+、孕激素受体状态、既往对T-DM1的反应以及是否有脑转移病史。截至数据分析时，184例患者中有48例发生进展或转移，主要转移部位包括肝转移、肺转移、淋巴结转移，仅8%（4/48）的患者为脑转移。ctDNA检测发现，ERBB2拷贝数随着治疗的进行而降低，可能与临床反应率相关，后续生物标志物的改变将继续探索。所以根据本次亚组分析可见，所有亚组均可从DS-8201a取得获益，期待进一步探索生物标志物与临床反应的关系，从而能有效的筛选适宜的患者，开展更精准的治疗。

放眼明天，希望之星DS-8201a

Destiny-Breast 01研究的总体数据和亚组分析充分肯定了DS-8201a的疗效，其迅速获得NCCN指南推荐也充分显示出了临床医生对其疗效的肯定，给晚期HER2阳性乳腺癌患者的后线治疗带来了希望。但DS-8201a未止于此，一系列正在积极拓展的III期临床研究将点燃更多的希望。

Destiny-Breast 02研究比较了DS-8201a与所选方案（曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨）用于既往接受过T-DM1治疗的不可切除和/或转移性HER-2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。于2018年8月启动，有600名受试者将随机（2:1）分配至DS-8201a组或研究者选择方案组，将进一步验证T-DM1治疗后的患者中DS-8201a的有效性和安全性。

Destiny-Breast 03研究则针对既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的不可切除和/或转移性HER2阳性乳腺癌患者，头对头对比DS-8201a和T-DM1的疗效和安全性。该研究于2018年6月启动，将纳入包括中国在内的160多个中心的受试者， 期待DS-8201a将使二线患者从更好的ADC中取得获益。

Destiny-Breast04研究于2018年1月正式启动，探索DS-8201a在HER2低表达人群中的应用，比较DS-8201a与研究者选择的化疗方案（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）在HER-2低表达乳腺癌中疗效和安全性。对DS-8201a旁观者效应机制的存在进行验证。该研究的成果将重构HER-2低表达患者的治疗格局，大批现有的三阴性乳腺癌以及HR阳性乳腺癌患者或将被重新划分到HER-2低表达人群中接受DS-8201的抗HER2治疗，让我们拭目以待。

不久的未来，随着DS-8201a一系列临床研究结果的公布，HER2阳性乳腺癌的划分和治疗格局或许都将迎来巨大的变化。我国也积极参与了Destiny-Breast03和04研究，期待DS-8201a能够为中国患者同样带来令人惊喜的疗效，让其尽早获得国家批准，为广大患者带来新的治疗希望。

专家简介

徐兵河 教授

主任医师，教授，博士生和博士后导师

现任中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心(GCP中心)主任

中国医学科学院、北京协和医学院学术委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员

国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

乳腺癌专业委员会前任主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

StGallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员

晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员

享受国务院政府特殊津贴，获国家科技进步二等奖及10多项省部级科技奖