王冬教授

 

 

绝大多数肿瘤是环境与遗传因素（基因）相互作用所致。个人遗传因素在肿瘤的发生和发展过程中起重要作用，决定了个人的肿瘤易感性（susceptibility）。遗传性肿瘤大约占到全部肿瘤病例的5%~10%。在常染色体显性遗传方式下，若父母有一方携带有致病的肿瘤易感基因改变，则他们下一代会有50%的概率从父母处获得这个缺陷基因。

 

由于遗传性原因导致的染色体和基因异常，可使某些肿瘤的机会大大增加，病理学上称之为遗传性肿瘤综合征，及早发现此类患者可有效降低患者及其家族的致癌风险。

 

与卵巢癌相关的遗传性肿瘤综合征如下图：

 

 

流行病学研究发现，至少10%的卵巢癌表现为家族遗传倾向，与某些遗传基因突变有关。在普通女性人群中， 终生罹患乳腺癌的风险约为12%， 卵巢癌风险为1%。BRCA1或BRCA2基因突变的女性，其终生罹患上述两种癌症的风险显著增加。遗传性乳腺癌卵巢癌综合征(HBOCS)发病年龄早，平均诊断年龄42.7岁，80%~90%存在BRCA1和BRCA2的胚系突变，病理特点表现为高级别、浆液性腺癌，主要发生在输卵管伞端。遗传性卵巢癌预后较好，化疗铂敏感比例高、PARPi治疗有效。

 

Lynch 综合征（遗传性非息肉病性结肠癌HNPCC）为常染色体显性遗传病，发病年龄早，平均诊断年龄45岁。肿瘤好发于近端结肠，肠外恶性肿瘤（如胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌等）发病率升高，子宫内膜样腺癌占多数（86%），其余包括：浆乳癌、透明细胞癌等，卵巢癌的终身累积风险6~12%。Lynch 综合征常见基因突变类型包括：MLH1、MSH2、PMS2、MSH6，MLH1和MSH2突变占报道的Lynch 病例的70%。

 

在朱莉·皮特于2013年公开自己携带了一个BRCA1基因的危险突变，并经历了预防性的双侧乳房切除术后，“朱莉效应——遗传咨询”开始进入大众视野。那么，什么是遗传咨询？科学的定义是用恰当的方式向咨询对象及其家属普及肿瘤风险相关的知识，为其选择遗传学及其他检测提供准确的信息，帮助正确理解和接受检测结果的过程。

 

2019年最新版NCCN指南为我们详细定义了乳腺癌以及卵巢癌遗传咨询的内容：

 

 

目前，遗传性卵巢癌具体的临床干预措施有以下几种：

 

监测：对于拒绝或需要等待风险手术者，SGO和NCCN推荐采用强化筛查，30~35岁开始每6~12个月阴道超声和CA125，但同时指出：未被证明可降低卵巢癌死亡率。同时，值得注意的是，频繁筛查、尤其筛查假阳性，会增加心理负担，甚至精神创伤。

 

药物预防：口服避孕药（oral contraceptive，OCP）是遗传性卵巢癌预防性药物治疗中唯一被文献报道有效的药物，被2007年ASCO推荐使用。Cibula等一项Meta分析表明过去服用过OCP的BRCA1和BRCA2基因突变携带者患卵巢癌风险降低，与服用时间呈正相关。Beral等发现使用口服避孕药超过5年可能使有家族史的女性罹患卵巢癌的风险减少50%。

 

预防性双卵巢输卵管切除术 (RRSO)：研究表明，RRSO至少降低80%卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的发病风险，且降低总死亡率，而单纯切除输卵管的预防作用尚未证实。

 

一项META分析分析显示，BRCA1和BRCA2突变携带者行RRSO后，卵巢癌风险及全因死亡率显着降低。

 

早期输卵管切除+推迟的卵巢切除 (ISDO)（输卵管切除术可在完成生育后尽早进行，卵巢切除术可在推荐年龄或绝经后进行）为不愿在推荐年龄行RRSO的女性提供了一项新的选择。荷兰TUBA研究以及美国WISP研究旨在探索对于BRCA1/2突变携带者，ISDO是否可替代RRSO成为一种可提高患者术后生活质量的预防性切除手术方式，两个研究均在基线甚至接受手术年龄发现异常病理输卵管STIC、输卵管、卵巢、腹膜高级别浆液性癌，结果表明ISDO仍需密切监测安全性数据，不推荐在临床研究之外采用ISDO。

 

 

重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心于2017年8月正式开展肿瘤遗传咨询门诊，咨询范围包括卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌家族遗传性乳腺癌。遗传咨询的内容如下：

 

 

 

在接受《肿瘤瞭望》采访时，王冬教授指出，遗传性肿瘤的发生与遗传密切相关，以前大家对其认识不足。妇科恶性肿瘤领域目前和遗传家族性肿瘤有关的是遗传性卵巢乳腺癌综合征和林奇综合征。实际上如果大家在日程临床工作中稍微细心一些，比如详细询问患者家族史，可能会发现一些关于遗传性??卵巢癌或者遗传性子宫内膜癌等的蛛丝马迹。

 

2017年在周琦教授的带领之下，我们成立了西南地区第一家遗传咨询门诊，以预约的方式固定每周二上午为患者及其家庭提供遗传性乳腺卵巢癌和子宫内膜癌的咨询。对于卵巢癌患者，如果检测存在基因突变，那么现有的一些靶向药物可以改善其生存；而对于其家庭，我们也可以通过基因筛查发现遗传性相关肿瘤的高危人群，提前采取一些干预措施，从而??减轻其今后患病的风险，并挽救他们的家庭。

 

对于遗传性卵巢癌，目前的干预措施不外乎三点：第一，卵巢癌的筛查，即每年做一次肿瘤标记物CA125或影像学的筛查，有助于早期发现妇科肿瘤；第二，大量的文献报道已经证实，避孕药能够降低遗传性卵巢癌的发病风险；第三，预防性输卵管卵巢切除能够降低80%甚至90%的遗传性乳腺卵巢癌的风险。

 

十多年前我接诊了一例35岁宫颈癌癌前病变的患者，详细询问其病史发现患者25岁时诊断为结肠癌，且她的妈妈和姐姐分别是直肠癌和子宫内膜癌患者，因此患者当时比较恐慌，要求切除她的子宫。鉴于子宫切除是破坏性非常大的手术，我们非常慎重，诊刮之后并没有发现子宫内膜的癌前病变，子宫超声也没有特殊异常，因此并没有为其行子宫切除术。两年之后患者出现了不规则阴道流血，诊刮后诊断为一种罕见的预后很差的神经内分泌子宫内膜癌，即使及时行子宫切除术后还是很快出现了锁骨上淋巴结转移和脑转移，最终患者离开了人世。我想如果我们当时对林奇综合征有足够清醒的认识，且具有现在这样先进的检测手段的话，对于这样一个典型林奇综合征家族史的患者，按照目前指南的推荐，是具有明确切除子宫的指征的。通过预防性子宫切除，可能能够有效地避免悲剧的发生，挽救一条生命和一个家庭。随着科学的发展和医学的进步，医生对疾病认识也在逐步提高，相信会为越来越多的患者带来生命的希望和福音。

 

 

大约10-20％的卵巢癌是由基因突变引起的，家族史对诊断至关重要。BRCA1/2基因突变和dMMR是遗传性卵巢癌的主要原因，卵巢癌筛查尚未被证明能改善预后。RRSO是遗传性卵巢癌主要的降低风险干预措施，对拒绝或暂缓手术者可推荐口服避孕药预防。总之，肿瘤遗传咨询任重道远，加强临床医生对于遗传性妇科肿瘤知识的掌握，科学而合理地开展卵巢癌遗传咨询工作有助于有效降低我国卵巢癌的发病率，改善卵巢癌患者预后。

 

重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心团队合影