肿瘤瞭望：当地时间12月5日至9日，2017年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第40届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium， SABCS）在美国盛大召开。内分泌治疗是乳腺癌领域经久不衰的话题，随着CDK4/6抑制剂的异军突起，激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌（ABC）的治疗局面有了大变化。
亚洲女性乳腺癌发病年轻化趋势明显，相当比例的激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者确诊时未自然停经。2017年ABC4晚期乳腺癌会议也提出，绝经前女性应用LHRH类似物达到绝经状态，之后应按照绝经后女性的治疗原则进行治疗。
以往的临床试验中，CDK4/6抑制剂都用于绝经后女性，基于CDK4/6抑制剂绝经后人群出众的疗效数据，探索其在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌人群中的疗效和安全性势在必行。
在本届SABCS上，研究者公布了CDK4/6抑制剂Ribociclib治疗绝经前HR+/HER2-ABC大型临床试验MONALEESA-7研究结果，这也是MONALEESA系列研究的新突破。MONALEESA-7试验是全球范围内CDK4/6抑制剂首次针对绝经前患者的疗效和安全性评价——Ribociclib联合他莫昔芬或联合非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）+卵巢功能抑制（OFS）药物以一线方案治疗晚期乳腺癌。
MONALEESA-7研究概况
作为国际多中心大型Ⅲ期临床试验，MONALEESA-7入组患者要求为绝经或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌，ECOG PS≤1；允许患者在疾病晚期阶段接受≤1线化疗，和（或）≤14天的他莫昔芬/NSAI±OFS治疗，排除接受CDK4/6抑制剂治疗。
研究共入组晚期患者672例，1:1随机分配进入Ribociclib组（n=335）或安慰剂组（n=337），两组均以他莫昔芬（20 mg/d）+OFS或NSAI（来曲唑2.5mg/d，阿那曲唑1mg/d）+OFS为基础用药。分层因素包括：肺转移或肝转移、既往治疗、内分泌联合药物类型。
MONALEESA-7的主要研究终点为无进展生存（PFS），次要终点包括总生存（OS）、安全性、耐受性、缓解率、临床获益率、持续缓解时间以及生活质量等。采集受试者的血液样本供生物标志物和药代动力学分析。
显著的生存获益
从本次公布的数据来看，MONALESSA-7研究达到了主要终点PFS，Ribociclib联合内分泌治疗+OFS组患者的中位PFS达到23.8个月，远高于安慰剂组的13.0个月（HR=0.553; 95% CI: 0.441-0.694; P<0.0001）。研究也达到了部分次要终点，比如在基线可测量病灶的患者中，Ribociclib组的客观缓解率明显优于安慰剂组，分别为51% vs 36%。
从亚组分析来看，Ribociclib+他莫昔芬组对比安慰剂的患者中位PFS分别为22.1个月 vs 11.0个月（HR=0.585; 95% CI: 0.387-0.884），Ribociclib+AI组对比安慰剂的患者中位PFS分别为27.5个月 vs 13.8个月（HR=0.569; 95% CI: 0.436-0.743）。这提示Ribociclib联合AI治疗绝经前晚期乳腺癌可能获益更明显。
安全性方面，Ribociclib联合治疗并未出现新的不良事件（AE），最常见的AE是中性粒细胞减少。Ribociclib组和安慰剂组3～4级中性粒细胞减少发生率分别为60.6% vs 3.6%，但绝大多数是无症状的，两组合并发热的中性粒细胞减少发生率基本一致（2% vs 1%）。与单独内分泌治疗相比，Ribociclib联合内分泌治疗绝经前患者可以推迟健康相关生活质量（QoL）的恶化时间。
绝经前HR+/HER2- ABC一线治疗的
新突破
对于激素敏感型HR+/HER2-晚期乳腺癌，在没有内脏危象的情况下，一线应选择内分泌治疗。而如果患者未自然绝经，治疗方式应首选卵巢功能抑制或手术去势联合内分泌药物，以他莫昔芬和芳香化酶抑制剂为主。
目前针对绝经前晚期乳腺癌一线内分泌治疗的临床试验并不多，一项小样本的Ⅱ临床研究显示，阿那曲唑联合戈舍瑞林一线治疗的PFS为8.3个月（J Clin Oncol. 2010;28(25):3917）。另一项绝经前患者来曲唑联合戈舍瑞林一线治疗对比绝经后患者单药来曲唑一线治疗的Ⅱ期研究中，两组中位PFS均在9个月左右（J Clin Oncol. 2010;28(16):2705）。
作为全球首个将CDK4/6抑制剂应用于绝经前HR+/HER2- ABC一线治疗大型临床试验，MONALEESA-7研究中Ribociclib联合内分泌+OFS将患者的中位PFS拉长至23.8个月，与以绝经后乳腺癌为目标人群的MONALEESA-2试验（25.3个月）差异不大，同时在客观缓解率方面也明显占优，彰显出CDK4/6抑制剂在绝经前内分泌治疗中的显著疗效。以此为基础，Ribociclib或将成为绝经前及围绝经期女性患者新的治疗选择。
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