肿瘤瞭望：2017年7月17日，新药来那替尼（Neratinib）终获美国FDA批准，可用于已完成标准曲妥珠单抗治疗，且具有高复发转移风险的HER2+早期乳腺癌患者，并成为首个批准的乳腺癌“强化辅助治疗”靶向药物。虽然获批，但来那替尼的应用也面临一些实际问题，比如长期获益程度，不良反应腹泻等等。
9月8日下午早期乳腺癌壁专场，乳腺癌抗HER2靶向药物来那替尼辅助强化治疗ExteNET研究5年生存结果出炉。同时，在壁报环节，ExteNET研究也展示了患者生活质量分析。《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院刘红教授对这项研究进行了分析和点评。
天津医科大学肿瘤医院 刘红
众所周知，乳腺癌是一种异质性很强的疾病，不同分子分型患者其预后和对治疗的反应差别很大。HER2+常预示乳腺癌具有较高的复发转移风险，但随着抗HER2靶向药物的兴起，这类患者的预后得到极大的改善。HERA研究显示，针对HER2基因扩增的曲妥珠单抗辅助治疗1年，可以显著降低HER2+早期乳腺癌患者的远期复发转移风险，带来生存获益。
随后，曲妥珠单抗逐步成为HER2+早期乳腺癌的标准治疗选择，后续的拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1也在抗HER2治疗领域发挥了重要作用。然而，标准的抗HER2治疗结束后，一些患者仍存在较高的复发转移风险：HERA研究11年随访显示，曲妥珠单抗治疗患者中仍有24%出现复发。因此，如何进一步降低HER2阳性患者，尤其是高危患者的复发/转移风险成为大家追求的新目标。
来那替尼是一种口服泛ErbB家族受体酪氨酸激酶抑制剂，通过不可逆地阻断EGFR、HER1、 HER2和 HER4的信号转导通路发挥抗肿瘤作用，并在晚期乳腺癌中显示出一定的疗效。2009年， ExteNET研究启动，旨在探讨曲妥珠单抗标准治疗之后，来那替尼能否进一步降低HER2+乳腺癌患者的复发风险。
2014年，ExteNET研究首先公布了2年随访数据，实现了阳性结果。其后每年该研究都有数据更新，来那替尼确可提高患者远期生存率。基于此，来那替尼2016年向美国FDA递交了新药申请，今年获批适应症。
ExteNET研究5年生存结果出炉
正在西班牙举行的2017年ESMO大会上，ExteNET研究更新了5年随访结果。EXteNET是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共入组2840例Ⅱ-Ⅲ期HER2+乳腺癌患者，这些患者都接受过术后辅助化疗联合1年的曲妥珠单抗治疗。
受试者随机分为两组，试验组为在曲妥珠单抗治疗基础上再接受口服240 mg/d 来那替尼1年，对照组则口服安慰剂1年。主要研究终点为无浸润性疾病生存时间（iDFS），次要终点包括DFS（含导管原位癌）、至远处复发时间、总生存和安全性等。
2年随访数据显示，增加来那替尼治疗提高了患者的iDFS（HR=0.67，P=0.0091）[Chan et al. Lancet Oncol 2016]。研究者继续收集后3年的复发与生存的数据，在意向治疗（ITT）人群中分析患者的5年生存情况，而不同意随访的患者在最后一次体检后被列为删失。数据截止日期为2017年3月。
ExteNET研究中ITT患者2840例（来那替尼和安慰剂组各1420例），最初2年里53例死亡。剩余2787例患者中，有2117（67%）例同意接受额外的随访（来那替尼组1028例; 安慰剂组1089例）。
本次ESMO上，ExteNET研究中位随访时间5.2年，结果显示在曲妥珠单抗治疗的基础上再接受为期1年的来那替尼治疗，能够提高HER2+早期乳腺癌患者的5年iDFS（90.2% vs 87.7%， P=0.008）。亚组分析显示HR+患者获益更大（91.2% vs 86.8%），而现阶段尚未能得到总生存数据。
来那替尼对乳腺癌患者生活质量的影响
同时，在本次ESMO会议上研究者提供了ExteNET研究中来那替尼对患者健康相关生活质量（HRQoL）的影响。入组患者在治疗开始时（基线）和第1、3、6、9、12个月分别完成FACT-B 和 EQ-5D问卷调查。
以文献中报道的最小临床重要差异（MCID）为临界值，如果HRQoL评分的变化大于这一临界值，那么认为具有临床意义。生活质量问卷调查的依从性超过85%，分析显示，来那替尼治疗初期几个月与乳腺癌患者HRQoL下降有关，可能来自于来那替尼导致腹泻，后续治疗有所改善。
在1年曲妥珠单抗标准治疗基础上，序贯1年来那替尼治疗为进一步降低HER2+乳腺癌复发/转移风险增添了新的选择。但是，鉴于来那替尼的毒副作用比较大，未来需要更精准地筛选获益患者并加强治疗安全性。
专家简介
刘红 教授
主任医师，博士生导师
天津医科大学附属肿瘤医院乳腺中心
先后师从我国著名肿瘤学专家李树玲教授和郝希山院士，获得肿瘤学硕士和博士学位
分别于1999年和2007年公派赴日本久留米大学和美国M.D.Anderson CancerCenter进修学习
现为中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼青年委员会主任委员
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