结直肠癌在我国恶性肿瘤的发病率和死亡率均居前五位，我国肠癌患者初诊时有40%为局部晚期或已经发生远处转移（以下统称晚期）。目前针对晚期肠癌的标准治疗是化疗联合靶向治疗。目前已批准用于晚期肠癌的靶向药物包括：以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）为靶点的单克隆抗体，代表性药物为西妥昔单抗和帕尼单抗，和以血管内皮生长因子（vascular endothehal growth factor，VEGF）为靶点的单克隆抗体，代表性药物是贝伐珠单抗。

 

 

肿瘤血管生成是肿瘤生长、浸润和转移中的关键环节，针对新生血管的靶向药物在晚期结直肠癌的综合治疗中扮演着越来越重要的角色。目前在临床中被批准用于晚期结直肠癌的抗血管药物包括贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞格非尼和雷莫芦单抗。

 

贝伐珠单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆IgG1抗体，能与VEGF-A结合，抑制VEGF的活性，包括内皮细胞增强血管通透性活性、促有丝分裂活性和其他促血管生成活性，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长。贝伐单抗单用有效率较低，目前被美国FDA批准联合常规化疗用于转移性结直肠癌的一线、跨线、二线和维持治疗。ARTIST研究是贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的中国注册临床研究，该研究比较了单纯化疗（氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉推注联合伊立替康，IFL方案）与化疗（IFL方案）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肠癌的疗效和安全性，结果表明化疗联合贝伐珠单抗能够明显降低患者的疾病进展和死亡风险，显著延长患者无进展生存期（8.3个月vs. 4.2个月，P<0.001），并提高6个月无进展生存率，联合治疗组的6个月无进展生存率为62.6%，而单纯化疗组为25.0%%（P<0.001）。此外联合治疗组较单纯化疗可明显延长中位生存期：18.7个月vs 13.4个月，P=0.014。基于这项研究结果，我国CFDA批准贝伐珠单抗用于mCRC的一线治疗。

 

阿柏西普（Aflibercept）是一种新型血管生成抑制剂，它可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合。VELOUR研究评价了Aflibercept联合FOLFIRI二线治疗晚期肠癌的疗效。一线奥沙利铂治疗失败的晚期肠癌患者1200例随机分为FOLFIRI+Aflibercept组和FOLFIRI+安慰剂组，结果显示试验组较对照组有明显的生存优势，PFS分别为6.9个月和4.67个月（P=0.00007），OS分别为13.5个月和12.06个月（P=0.0032）。亚组分析显示，直肠癌肝转移患者更能从治疗中得到OS和PFS的获益，既往是否接受过贝伐珠单抗治疗对后续联合Aflibercept治疗的OS和PFS无显著影响。Aflibercept治疗的副反应如高血压、出血、静脉血栓栓塞和动脉血栓栓塞发生率与贝伐珠单抗治疗的患者相似。该研究提示Aflibercept作为针对VEGFR的新靶向药物，与化疗联合应用可改善晚期肠癌患者的预后，中位生存期可延长1月余。基于此研究结果，Aflibercept被FDA批准联合FOLFIRI二线治疗晚期肠癌。

 

瑞格非尼是一种口服的多激酶抑制剂，以血管生成和间质酪氨酸激酶为靶点，包括人VEGFR2、有免疫球蛋白样和EGF样结构域2（TIE-2）的酪氨酸激酶、纤维原细胞生长因子受体1（FGFR-1）、血小板源生长因子受体、以及原癌激酶如KIT、RET和BRAF。CORRECT研究是一项随机（以2:1比例）、双盲、安慰剂对照的III期研究，对比了瑞格非尼和安慰剂在760例既往接受治疗后进展的转移性结直肠癌患者中的疗效。结果显示与安慰剂相比，瑞格非尼组的中位生存期延长，死亡风险降低23%（瑞格非尼VS安慰剂：6.4个月VS 5.0个月；风险比HR=0.77，95% 置信区间 (CI)， 0.64–0.94;单侧 P=0.0052）此外，瑞格非尼组的进展风险降低一半，中位无进展生存（PFS）为1.9个月，安慰剂组为1.7个月（HR=0.49; 95% CI，0.42–0.58; P<0.0001）。CONCUR研究仅限于亚洲患者，以中国患者为主，按照2:1随机分配204例患者接受瑞格非尼160mg或者安慰剂，每4周为一个周期，前3周给药。结果显示经瑞格非尼治疗的患者中位生存期是8.8个月，安慰剂组是6.3个月（P=0.0002）。

 

雷莫芦单抗是一种对VEGFR-2高度亲和的人源化IgG-1单克隆抗体，可阻断VEGF的活化。RAISE研究是一项全球多中心、随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，分析转移性结直肠癌在一线含贝伐珠单抗治疗进展后，二线应用化疗联合雷莫芦单抗能否延长患者生存。结果显示雷莫芦单抗联合FOLFIRI方案组患者中位生存期为13.3个月，优于FOLFIRI化疗组的11.7个月，P=0.0219。

 

近几年我国原始创新药物的发展日新月异，在抗血管生成药物的研发方面已经取得不少成绩，包括法米替尼、呋喹替尼、安罗替尼以及一些生物类似物的研发。

 

苹果酸法米替尼是由我国自主研发的一种小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制肿瘤血管生成发挥作用。目前已经完成了一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期研究，该研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和北京大学肿瘤医院沈琳教授共同牵头，对比了法米替尼和安慰剂治疗晚期转移性结直肠癌的疗效，结果在2015年美国ASCO-GI大会上由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授进行了口头报告，结果显示：与安慰剂组相比，法米替尼组患者中位无进展生存期延长1.3 个月（1.5 个月与2.8 个月，P=0.0034，HR=0.58）。法米替尼组和安慰剂组患者有效率分别为2.02%和0（P=0.54），疾病控制率分别为57.58% 和30.91%（P=0.0023）。目前一项探索法米替尼对比安慰剂用于晚期肠癌的III期临床研究正在开展（FACT研究，NCT02390947）。

 

呋喹替尼是一种新型的口服小分子复合制剂，可选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2 和 3，呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的概念验证性临床研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验。该试验旨在探索在二线及以上标准化疗失败的晚期结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合最佳支持治疗与安慰剂联合 最佳支持治疗 的疗效。研究的主要疗效终点是无进展生存期，次要疗效终点包括客观缓解率、疾病控制率和总生存期。该试验共入组 71 名晚期结直肠癌患者，按 2:1 随机入组呋喹替尼和安慰剂组。患者服用呋喹替尼或安慰剂 5 mg 每日一次，服药 3 周停药 1 周，直至肿瘤进展或发生不能耐受的毒性。结果显示：呋喹替尼和安慰剂组的中位无进展生存期分别为4.73个月和0.99个月，P<0.001。该结果已于今年发表在J Hematol Oncol杂志上。呋喹替尼III期临床试验(FRESCO) 入组了416名既往至少接受过2轮化疗（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂类药物及伊立替康）失败的转移性结肠癌患者，该研究结果将在今年ASCO大会上进行口头汇报，值得期待。

 

盐酸安罗替尼是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，一项评价盐酸安罗替尼胶囊联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于晚期结直肠癌患者的II期临床研究正在进行中，预期入组450例患者。

 

除此以外，还有一些贝伐珠单抗的生物类似剂也准备或已经进入临床实验阶段，包括信达的IBI305（NCT02954172），齐鲁的QL1101（CTR20161024）和东曜的TAB008（2016L01456）。

 

 

总体来说，抗血管生成治疗在晚期结直肠癌的综合治疗中起着举足轻重的作用。从抗血管生成治疗在我国结直肠癌的研发过程我们看到中国研究已从原先的me-too研究转入me-only研究阶段，我们的临床医生也从参与国际多中心研究转换为发起国内或国际多中心研究，我们的研究结果越来越多的呈现在世界舞台上。

 

专家简介

徐瑞华，医学博士（M.D.， Ph.D.）。中山大学肿瘤防治中心院长 、所长，国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任，教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，南粤百杰，教育部新世纪优秀人才。教育部科技委生物与医学学部委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长，中国医药生物技术协会副理事长，广东省抗癌协会理事长，中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主任委员，中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗学组组长。《Chinese Journal of Cancer》主编。国家食品药品监督管理局（CFDA）药物审评咨询专家。