胰岛素调节体内葡萄糖平衡，所以出现了大量针对胰岛素信号系统分子作用机制的研究。除胰岛素外，配体如胰岛素样生长因子1和2（IGF-I和II）及这些配体的特定受体可调节细胞的生物学功能。这些受体的结构和功能相似。一旦配体结合胞外区域，发生的构象改变使细胞内酪氨酸激酶域自身磷酸化，继而激活多种信号通路，最终导致细胞摄取葡萄糖。

　　乳腺癌伴2型糖尿病（T2D）的患者预后差于血糖正常的患者。T2D源于胰岛素受体（InsR）信号缺乏，接着产生的代偿性血清葡萄糖增高试图通过使胰腺胰岛素分泌增加调节此病理生理机制。尽管T2D的病因复杂并且与多种因素相关，但肥胖和胰岛素抵抗的流行病学和发病机理都相关联。激发乳腺癌细胞增殖的最重要肽生长因子中，胰岛素就是其中之一。

　　流行病学资料显示肥胖、代谢综合征（中心型肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高胰岛素血症）和IGF水平升高与乳腺癌患病风险和不良预后有关，代谢综合征见于约22%~25%的乳腺癌患者；调节糖平衡的的信号通路与肿瘤生物学过程的很多通路相同；肿瘤细胞表达IGF和胰岛素受体。这些研究在一定程度上促进了乳腺癌多靶向治疗的发展。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌靶向IGF受体信号的治疗并不成功，可能是因为该受体靶向药物扰乱了内分泌系统的负反馈机制，进而导致血清胰岛素水平提高。

　　药物治疗激发的胰岛素受体功能失效的原因是由于胰岛素受体并不受抗胰岛素样生长因子受体药物的影响。与受体靶向策略相比， 抑制下游信号通路如mTORC1等在HR+乳腺癌已获得成功。临床前和临床数据已揭示复杂的细胞内和内分泌反馈通路可以影响任何单一靶向药物，进而有效扰乱该配体-受体家族信号。

　　胰岛素受体（InsR）的同源二聚体与异源二聚体和胰岛素样生长因子-1 受体（IGF1R）异源二聚体存在各种构象。IGF与胰岛素受体通过同源或异源二聚化形成8种不同受体亚型。

　　小结：

　　●肥胖和高血糖很常见，可增加乳腺癌风险；

　　●胰岛素靶器官和乳腺癌细胞受共同的信号系统调节；

　　●靶向PI3K/mTOR通路的治疗对内分泌和细胞内过程可产生效应；

　　●可检测InsR和IGF1R双靶向的效应；

　　●调控胰岛素信号配基（二甲双胍、减肥等）可提高乳腺癌疗效。

　　参考文献

　　SABCS2015会议摘要[ES9-1] 美国明尼苏达大学，Yee D. Role for IGF/Insulin signaling in breast cancer.

　　Yee D.Insulin-like growth factor receptor inhibitors: baby or the bathwater?J Natl Cancer Inst. 2012，104(13):975-81.