近年来，分子靶向治疗、免疫治疗等非化疗手段越来越多地应用于恶性肿瘤治疗。晚期滤泡性淋巴瘤一线治疗是否可以不使用化疗药物而选择其他治疗手段，针对这一议题，南瑞士肿瘤研究所Michele Ghielmini教授、意大利摩德纳大学肿瘤学教授Massimo Federico和法国里昂大学医院GillesSalles教授 展开了辩论。

 

　　Michele Ghielmini：不使用化疗药物治疗滤泡性淋巴瘤

 

 

　　ESMO指南已经明确指出治疗Ⅲ-Ⅳ期滤泡性淋巴瘤可以无需化疗药物。指南推荐对部分低肿瘤负担Ⅲ-Ⅳ期患者，可以观察等待（W+W）或利妥昔单抗单药治疗（R-mopno）；对高肿瘤负担Ⅲ-Ⅳ期患者，R-mono也可以作为不能耐受化疗的替代选择。数项随机对照临床试验已证实，对无需治疗患者，W+W不影响总体生存率，W+W策略可以使患者避免过早接触化疗药物毒性作用。然而，随着利妥昔单抗进入临床应用，对这部分W+W患者，立即开始不含化疗药物的治疗成为可能。一项英国随机研究对比利妥昔单抗治疗一个月或利妥昔单抗维持治疗与W+W，发现立即给予利妥昔单抗治疗尽管对生存率无影响，但需启动新治疗的时间显著延长。可见，对典型的无症状可以W+W患者，如果患者或医生不能接受不作为，R-mono可以成为替代选择。对高肿瘤负担患者，R-mono有很高的缓解率，多项临床研究显示达到72%~85%。R-mono的缓解时间与其疗程相关，治疗时间越长，生存率越高，复发时间越晚。

 

　　除了利妥昔单抗，目前已有多种非化疗药物可用于滤泡性淋巴瘤治疗。一项瑞士研究在GELF标准定义的高肿瘤负担患者中，比较R-mono与来那度胺与利妥昔单抗联合（R2）用于一线治疗，23周时缓解率分别达到61%和82%，R2显著优于R-mono；两项美国研究在FLIPI≥2患者中，R2一线治疗缓解率分别达到98%和93%，其中一项研究2年无进展生存（PFS）为89%。第二代CD20单抗Obinutuzumab的缓解率高于利妥昔单抗。其他小分子药物尤其是干扰受体途径的药物，如PI3K抑制剂Idelalisib对已经接受过多重治疗的患者缓解率达到50%以上。免疫治疗正成为恶性肿瘤治疗的新热点，Pidilizumab联合利妥昔单抗在经治患者中的缓解率在66%左右，其中完全缓解率高于单用利妥昔单抗。

 

　　放射免疫治疗也是滤泡性淋巴瘤一线治疗。131碘标记托西莫单抗和90钇标记Ibritumomab这两种药物可将放射治疗携带至肿瘤部位，只需给药一次，缓解率达到94%，完全缓解率86%，数年后仍有超过一半患者无进展生存。

 

　　综上所述，晚期滤泡性淋巴瘤的一线治疗除化疗外尚有多种选择。利妥昔单抗疗效确切，已被ESMO指南推荐。R2即利妥昔单抗联合来那度胺方案前景看好。口服小分子药物单用或联合使用有望进入一线治疗行列。当然，目前大多数的数据来自Ⅱ期临床试验，还需进一步的随机对照临床试验来证实晚期滤泡性淋巴瘤一线治疗可以不使用化疗药物。在现阶段，可以有选择性地在部分患者中使用非化疗方案。

 

　　Massimo Federico：晚期滤泡性淋巴瘤一线治疗排除化疗药物时机尚未成熟

 

 

　　meta分析显示，对晚期滤泡性淋巴瘤患者，利妥昔单抗联合化疗与单纯化疗相比，总生存期（OS）显著延长。有研究显示，滤泡性淋巴瘤5年生存率在90%左右。然而，并非所有的化疗方案具有相同疗效。PRIMA研究显示，R-CHOP、R-CVP和R-FCM三种方案的OS不同，42个月时R-CHOP联合方案的OS为93.2%，R-CVP为88.3%，R-FCM为74.1%。有研究显示R-CHOP联合方案在PFS上优于R-CVP方案，另有研究则提示R-CHOP方案在PFS上劣于B-R方案。

 

　　那么，应如何优化晚期滤泡性淋巴瘤一线治疗方案？未来的一线治疗方案应着重于改善PFS，降低疾病复发风险，提高挽救治疗效率，降低肿瘤转化风险，提高总生存期。包含化疗的联合治疗方案应该是我们的优化方向。目前，意大利正在开展一项临床试验，评估以缓解状态为指导的治疗策略。研究纳入约600例患者，随机分为标准治疗和实验治疗组，两组起始均给予利妥昔单抗联合化疗方案，维持期实验组根据患者生物标志物决定治疗方案，期待研究结果能够提示以缓解为导向的治疗策略的优劣。

 

　　不含化疗药物的治疗方案是否能使晚期滤泡性淋巴瘤患者获得更多益处？Ⅱ期临床试验提示利妥昔单抗联合来那度胺方案有很高的缓解率和PFS，一项纳入约1000例患者的大型临床研究正在比较这一不含化疗药物的方案与含化疗药物方案，研究结果令人期待。

 

　　综上所述，目前，尽管不含化疗药物的治疗方案看上去很有希望，但排除化疗药物为时尚早。为改善晚期滤泡性淋巴瘤预后，提高患者生活质量，化疗联合其他药物可能是最佳选择。在当前临床实践中，利妥昔单抗联合化疗是标准治疗。

 

　　Gilles Salles：滤泡性淋巴瘤一线治疗无需化疗药物

 

 

　　对低肿瘤负担患者，W+W策略已得到随机临床试验证实，利妥昔单抗单药治疗也有很好疗效。对高肿瘤负担患者，利妥昔单抗联合化疗继之以利妥昔单抗单药维持是标准治疗，一项大型临床研究数据显示，60%患者6年后仍然无复发生存，可见这一方案的良好效果。

 

　　然而，我们必需考虑到化疗药物的毒性作用。20年前，滤泡性淋巴瘤患者的预期寿命在8~10年，今天这一数值是15~20年。化疗药物的长期毒性有免疫抑制、心力衰竭、神经病变、骨髓异常增生综合征/急性髓细胞白血病、乏力等。化疗药物使用越多，毒性累积越多。一项调查显示，滤泡性淋巴瘤患者死亡原因中，治疗相关毒性占有很大比例。从避免化疗药物毒性角度出发，对滤泡性淋巴瘤患者应尝试使用不含化疗药物的治疗手段。

 

　　对高肿瘤负担患者，评估不含化疗药物的治疗方案应基于坚实的科学依据和良好的Ⅱ期临床试验结果。实验研究发现来那度胺可修复滤泡性淋巴瘤T细胞免疫突触功能降低；Ⅱ期临床试验显示，利妥昔单抗联合来那度胺的缓解率可达90%。RELEVANCE研究将对比利妥昔单抗联合来那度胺方案与利妥昔单抗联合化疗方案，有望证实无化疗药物的治疗方法对晚期滤泡性淋巴瘤患者的益处。

 

　　综上所述，对晚期滤泡性淋巴瘤患者，一线治疗可以无需化疗药物，这是面向未来的合理的治疗策略。