编者按：戈沙妥珠单抗（SG）作为全球首款Trop-2抗体偶联药物（ADC），基于ASCENT研究、TROPiCS-02研究，已在国际上取得晚期三阴性乳腺癌（TNBC）和晚期HR+/HER2-乳腺癌适应症，并获得了国内外指南的一致推荐。为了助推SG在国内实现可及，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔了SG在中国三阴性乳腺癌患者的桥接研究EVER-132-001研究和亚洲HR+/HER2-乳腺癌患者的EVER-132-002研究。2023年12月，ESMO ASIA年会中EVER-132-002研究一鸣惊人，其阳性结果为患者带来新的希望；2024年10月1日，EVER-132-002研究再传捷报，SG较化疗显著改善无进展生存期和总生存期。该研究全文刊于《Nature Medicine》，为亚洲HR+/HER2-mBC患者再传佳音，为国庆献礼。

 

EVER-132-002见刊《Nature Medicine》

 

 

Trop-2是肿瘤细胞中广泛存在的一种跨膜糖蛋白，约在85%~90%的乳腺癌中存在过表达^[1]，在TNBC与激素受体阳性（HR+）亚型中过表达比例最高^[2]，是乳腺癌领域抗体偶联药物（ADC）开发的热门靶点。全球首个获批的靶向Trop-2 ADC SG已在TNBC和HR+乳腺癌领域先后取得重要突破。

 

在TNBC的治疗方面，基于ASCENT研究^[3]结果，2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准SG用于既往接受过至少两种系统治疗，其中至少一种为针对转移性疾病治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的我国桥接研究EVER-132-001研究^[4]取得阳性结果，国家药品监督管理局（NMPA）于2022年6月7日正式批准SG用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

 

在HR+/HER2-乳腺癌治疗方面，TROPiCS-02研究入组100%CDK4/6抑制剂经治、2-4线化疗经治的晚期患者，SG较医生选择的方案（TPC）中位总生存期（mOS）为14.4个月vs 11.2个月（HR，0.79；95%CI：0.65-0.96）^[5]，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月vs 4.0个月^[6]，作为目前唯一获得PFS和OS双获益的Trop-2 ADC，为患者带来了新的治疗选择。基于此，2023年2月3日，FDA正式批准SG用于既往接受过内分泌治疗且≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、1+或2+/ISH-）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

 

众所周知，由于中外患者在人种、诊疗环境、既往治疗策略的不同，国际临床研究的结果可供参考，但不能直接套用，开展桥接研究对于本地患者意义重大。对于SG而言，TNBC领域的桥接研究展现了中国患者与全球患者的疗效一致性，为其他领域的桥接研究带来了充足的信心。在TROPiCS-02研究的基础上，徐兵河院士领衔开展了SG的亚洲临床研究——EVER-132-002研究，该研究同样探索了SG在内分泌耐药、系统治疗经治的激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者应用的疗效及安全性。值此国庆佳节之际，该研究全文刊于《Nature Medicine》，其PFS、OS双重阳性结果获得了国内外专家一致认可，引起了热烈反响，该适应症预计于2025年在我国获批，令业内专家十分期待。

 

 

作为TROPiCS-02研究的桥接研究，EVER-132-002研究设计与之相似，同时兼顾亚洲地区临床诊疗特点。EVER-132-002研究共入组包括中国大陆、中国台湾、韩国在内的331例亚裔HR+/HER2-mBC患者，其中约70%来自中国大陆，要求患者既往接受过2-4次系统性化疗。考虑到研究设计之初入组国家、地区CDK4/6抑制剂的可及性有限，故本研究对于CDK4/6抑制剂经治与否不做强制限定。将参研患者按1:1随机分组后分别予以SG或医生选择的化疗方案（TPC）治疗，主要终点是根据盲法独立中央审查（BICR；RECIST v1.1）确定的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、根据BICR确定的临床获益率（CBR）以及安全性^[7]。

 

EVER-132-002研究设计

 

研究结果显示，

 

SG较TPC改善了患者的PFS：BICR评估的mPFS为4.3 vs 4.2个月，HR为0.67（95%CI 0.52-0.87），P=0.0028，表明SG可较TPC降低33%的疾病进展或复发风险。SG组6个月、9个月和12个月PFS率均较TPC显著改善近2倍，显示了SG明确且持续的疗效优势。

 

BICR评估的PFS

 

研究者评估的mPFS为5.7个月vs 4.2个月，HR为0.61（95%CI 0.48-0.79），P=0.0001，同样显示了SG的强效获益优势，与BICR结论一致。

 

研究者评估的PFS

 

SG组和TPC组的mOS分别为21.0个月vs.15.3个月，提高了5.7个月，改善了患者的生存获益。

 

EVER-132-002研究的OS结果

 

亚组分析中显示SG在各亚组的PFS、OS方面均有获益，无论CDK4/6抑制剂是否经治，SG均较TPC降低了疾病进展或复发风险（经治HR=0.563；未经治HR=0.791）和死亡风险（经治HR=0.499；未经治0.772）。

 

虽然不同的临床研究无法直接对比，但在数值方面，EVER-132-002研究中亚洲人群与TROPiCS-02研究中总体人群的获益趋势一致。

 

在安全性方面，SG在HR+/HER2-乳腺癌患者中的表现与既往研究相似，主要以血液学毒性、腹泻为主，未发生间质性肺炎等需要特殊关注的不良反应。SG组与TPC组因治疗相关不良事件导致停药的比例分别为3%和4%，患者耐受性好。SG引起的不良事件，临床管理经验成熟，具备较规范的预防和治疗措施。在生活质量的影响方面，EVER-132-002研究显示，SG组的总体生活质量评分（HRQoL）优于TPC组，与TROPiCS-02研究的生活质量表现一致^[8，9]。EVER-132-002研究在亚洲患者人群中再次验证了SG相较于TPC对患者生活质量的改善，为患者带来了更好的临床治疗体验。

 

EVER-132-002研究在亚洲HR+/HER2-患者中对SG的临床应用进行了再次验证，复现了TROPiCS-02研究在疗效和生活质量方面的表现，印证了SG临床应用的价值。此次本研究得以在《Nature Medicine》发表，彰显了国内外同行对其的一致认可，为SG的临床应用再添高级别的循证证据，也为亚洲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在内分泌经治耐药后的未满足治疗需求带来新的解决方案。

 

如今，《ESMO转移性乳腺癌在线指南》已将SG作为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后、或化疗后存在内脏危象及快速进展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的1类推荐方案^[10]。《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2024 v4》也指出若HR+/HER2-晚期患者存在内分泌耐药或内脏危象时，可二线优先推荐SG^[11]。国内《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024版》^[12]、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》^[13]也推荐SG作为内分泌耐药且化疗经治的晚期HR+/HER2-乳腺癌的新的治疗选择。

 

NCCN指南推荐SG作为HR+/HER2-内分泌耐药或内脏危象的二线优选方案

 

SG在HR+/HER2-晚期领域的应用已经获得了国内外权威指南认可，并已经改变了临床实践。基于一系列的循证医学证据，业内专家对SG在2025年于国内获批HR+/HER2-乳腺癌领域应用的适应症充满信心。

 

近年来，我国大力推动创新药物发展，包括国内新药研发和国际创新药物引进。国际创新药物在国内上市有两种途径：其一是开展桥接研究，即在国外已经完成了临床研究，由于人种间潜在疗效和安全性差异而额外开展的本土化桥接研究；另一种是多区域临床试验（MRCT），即在研究设计之初我国就同步参与其中。在乳腺癌领域，相较于欧美而言，我国药物可及性存在差异、患者发病年龄相对更年轻、复发风险可能更高，因此国外临床研究数据不一定能直接应用于国内患者，对国外创新药物开展桥接研究很有必要。需要注意的是，桥接研究是独立于国外临床试验的完整研究，在开始时需充分考虑相关疾病的中国特征，对入组条件等进行适当调整，避免生搬硬套。比如EVER-132-002研究在设计时即对CDK4/6抑制剂经治与否不做限定，使之更契合我国的临床实践，从而得出更具有参考意义的临床数据。

 

如今，SG已在晚期乳腺癌HR+/HER2-以及TNBC亚型国内外患者人群中的治疗取得了强有力的循证医学证据，并获得了权威指南推荐。未来，对SG更进一步的探索仍在继续。ASCENT-03研究（NCT05382299）将对比SG单药与TPC在不可手术的局部晚期或转移性TNBC一线治疗疗效，我国同步参与到此项全球多中心注册研究中，徐兵河院士牵头了该研究的国内部分，目前仍在入组过程中，值得期待。此外，一系列研究正在乳腺癌不同分子分型布局更前线或更多应用组合。同时，基于SG靶向Trop-2靶点的作用机制，其在肺癌、妇科肿瘤等方面也在持续突破。在如此广阔的探索舞台中，期待更多关于SG的中国声音走向世界，引领全球抗肿瘤治疗前沿。

 

参考文献

 

[1]Izci H，Punie K，Waumans L，et al.Correlation of TROP-2 expression with clinical-pathological characteristics and outcome in triple-negative breast cancer.Sci Rep.2022;12(1):22498.Published 2022 Dec 28.doi:10.1038/s41598-022-27093-y

 

[2]Neelima Vidula，Christina Yau，Hope S.Rugo.Trop2 gene expression(Trop2e)in primary breast cancer(BC):Correlations with clinical and tumor characteristics.Journal of Clinical Oncology 35，no.15_suppl(May 20，2017)1075-1075.

 

[3]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.doi:10.1056/NEJMoa2028485

 

[4]Xu B，Ma F，Wang T，et al.A Phase IIb，single arm，multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments.Int J Cancer.2023;152(10):2134-2144.doi:10.1002/ijc.34424

 

[5]Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2023 Aug 23:S0140-6736(23)01245-X.doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X.

 

[6]Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer.J Clin Oncol.2022;40(29):3365-3376.doi:10.1200/JCO.22.01002

 

[7]Binghe Xu，FEI Ma，Shusen Wang.et al.Sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in Asian patients with hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative(HR+/HER2–)metastatic breast cancer(mBC):Results from the phase III EVER-002 study.2023 ESMO asia abstracts LBA4.

 

[8]Rugo HS，Schmid P，Tolaney SM，et al.Health-related quality of life with sacituzumab govitecan in HR+/HER2-metastatic breast cancer in the phase III TROPiCS-02 trial.Oncologist.Published online May 15，2024.doi:10.1093/oncolo/oyae088

 

[9]M.-S.Dai，B.Xu.et al.Health-Related Quality of Life(HRQoL)in the Phase 3 EVER-132-002 Study of Sacituzumab Govitecan(SG)vs Treatment of Physician’s Choice(TPC)in Asian Patients With Hormone Receptor-Positive and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative(HR+/HER2–)Metastatic Breast Cancer(mBC).Data on file.

 

[10]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.1 May 2023.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/er-positive-her2-negative-breast-cancer

 

[11]NCCN Guidelines 2024.v4 Invasive Breast Cancer.Available at:https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

 

[12]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2024/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社

 

[13]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）[J].中国癌症杂志，2023，33(12):1092-1187.