免疫疗法和靶向疗法在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中取得的成果也带来了在疾病早期实施这些疗法的希望。最近的几项试验结果显示新辅助、辅助和围手术期免疫疗法有可能提高早期NSCLC的治愈率。如果能及早诊断患者，免疫疗法用于早期NSCLC将大有可为，但生物标志物仍是挑战。

 

本文作者：Robert B.Cameron

芝加哥大学胸部肿瘤学研究员

 

本文要点

 

免疫疗法和靶向疗法在治疗早期可切除NSCLC方面显示出良好的前景。

 

识别早期患者和可从积极治疗中获益的患者存在困难，这阻碍了这些新疗法的实施。

 

病理缓解和ctDNA是为患者分配适当治疗策略的潜在生物标志物，但需要更多数据来支持治疗个性化，并最大限度地提高治愈机会。

 

 

治疗早期NSCLC的一个关键问题是识别可切除阶段的患者。目前，超过40%的患者被诊断出患有转移性疾病，美国预防服务工作组的指南建议仅筛查吸烟史超过20包/年和/或过去15年内已戒烟的患者^[1，2]。该指南可能无法覆盖长期吸烟但吸烟量少于20包/年的患者，并可能进一步加剧肺癌筛查中的差距。

 

2024年ASCO年会上发表的一项研究评估了扩大肺癌筛查标准的效果。研究人员能够增加早期肺癌的检出率，并减少女性和黑人吸烟患者之间的差异^[3]。同样，患有可靶向突变NSCLC的患者往往更年轻，吸烟更少，因此很难用当前的筛查指南来捕捉这些患者。TALENT和FANSS等研究有可能帮助扩大肺癌筛查标准，以涵盖更有可能发生可靶向突变的患者，并有助于促进对致癌驱动突变癌症进行更好的辅助治疗^[4，5]。更好地识别早期疾病患者，可以增加接受治愈性治疗的患者比例，并提高生存率。

 

 

对于早期、可切除NSCLC，各种治疗策略（无论是辅助治疗、新辅助治疗还是围手术期）都有可能提高无复发生存和总生存（OS)。辅助免疫疗法试验（例如PEARLS/KEYNOTE-091和IMpower010）已显示出无病生存期（DFS）获益，ADAURA试验证明了辅助奥希替尼靶向治疗可带来DFS和OS获益^[6-8]。

 

随后，新辅助策略治疗早期NSCLC的试验证明可带来DFS改善。基于新辅助和辅助治疗试验的数据，围手术期治疗策略的研究开启，即在手术切除之前和之后进行治疗^[9-16]。到目前为止，只有一项围手术期免疫治疗试验（KEYNOTE-671）证明了OS获益^[16]。其他试验（AEGEAN、CheckMate-77T和Neotorch）确实证明了围手术期免疫疗法相比单独化疗带来DFS改善，但OS数据仍不成熟^{[13，14，17]}。围手术期研究的激增引发了一个疑问：如何识别从围手术期治疗的辅助部分中受益最多的患者？

 

 

病理缓解是一种很有前途的生物标志物，可用于识别可能不需要辅助治疗的患者。根据残留活性肿瘤细胞的比例（%RVT)，可将患者分为获得病理完全缓解（pCR；%RVT=0)、主要病理缓解（MPR；%RVT<10%）或病理无缓解（%RVT>10%）的患者^[18]。在新辅助试验中，无论患者在哪个治疗组，获得pCR或MPR患者的结局均有所改善^[19]。这一发现提出了一个诱人的可能性，即病理缓解做为生物标志物可能成为OS的替代终点，从而使临床试验更快获得结果。针对现有试验数据的一项荟萃分析表明，在患者层面，pCR和MPR对无事件生存期（EFS）具有很强的替代性；然而，在试验层面，EFS和OS的替代性仅为中等，部分原因是试验之间存在异质性且数据不成熟^[20]。

 

另一种可用于“识别需要强化治疗的患者”的潜在生物标志物是ctDNA。在手术前可检测到ctDNA的I期NSCLC患者更有可能出现复发^[21，22]。对于接受新辅助治疗的患者，手术前ctDNA清除与病理缓解和DFS改善相关；因此，“监测ctDNA动态变化”可用于患者的风险分层，尽管需要进行试验来验证这一假设^[23]。

 

然而，一些潜在的混杂因素可能导致ctDNA监测治疗反应的推迟。首先，检出限（limit of detection）可能不够，其他疾病（尤其是多发性骨髓瘤）的数据显示，需要足够深度的检测才能充分监测残留病灶^[24]。其次，基因型差异可能与更高的ctDNA检测率有关^[22，25]，目前尚不清楚这是否可以归因于肿瘤更具增殖性（坏死细胞释放DNA）、更具侵袭性（循环肿瘤细胞更多）或基因组不稳定性特征（导致DNA释放增加）。

 

目前缺乏可靠的数据来根据病理缓解和ctDNA清除来做出治疗决策，特别是在患者人群层面。在衡量新辅助治疗还是围手术期治疗更适合一位早期NSCLC时，观察到的类似的问题是尽管DFS有了显著改善，但OS数据在很大程度上还不成熟，而且还没有试验对新辅助治疗和围手术期治疗策略进行过头对头比较^[26]。因此，需要开展临床试验，让患者接受新辅助治疗，并随机分配到辅助治疗组或安慰剂组，还可以根据病理缓解和/或ctDNA清除率进行分层，以更好地展示这些终点的预测价值（病理缓解、ctDNA清除率在试验层面上只是适中的生存替代指标）。掌握了以上数据后，我们可以明确如何最好地进行个性化治疗，以最大限度地提高NSCLC患者治愈的机会。

 

参考文献

 

1.Ganti AK，Klein AB，Cotarla I，Seal B，Chou E.Update of incidence，prevalence，survival，and initial treatment in patients with non-small cell lung cancer in the US.JAMA Oncol.2021;7(12):1824-1832.

 

2.Krist AH，Davidson KW，Mangione CM，et al;US Preventive Services Task Force.Screening for lung cancer:US Preventive Services Task Force recommendation statement.JAMA.2021;325(10):962-970.

 

3.Smeltzer M，Liao W，Fehnel C，et al.Smoking history requirement and lung cancer(LC)screening(LCS)eligibility disparities.J Clin Oncol.2024;42:16s(suppl;abstr 8016).

 

4.Chang G-C，Chiu C-H，Yu C-J，et al;TALENT Investigators.Low-dose CT screening among never-smokers with or without a family history of lung cancer in Taiwan:a prospective cohort study.Lancet Respir Med.2024;12(2):141-152.

 

5.Shum E，Li W，Sequist LV，et al.Preliminary results from the Female Asian Nonsmoker Screening Study(FANSS).J Clin Oncol.2023;41:16s(suppl;abstr 8510).

 

6.O’Brien M，Paz-Ares L，Marreaud S，et al;EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15–PEARLS/KEYNOTE-091 Investigators.Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer(PEARLS/KEYNOTE-091):an interim analysis of a randomised，triple-blind，phase 3 trial.Lancet Oncol.2022;23(10):1274-1286.

 

7.Felip E，Altorki N，Zhou C，et al;IMpower010 Investigators.Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer(IMpower010):a randomised，multicentre，open-label，phase 3 trial.Lancet.2021;398(10308):1344-1357.

 

8.Tsuboi M，Herbst RS，John T，et al;ADAURA Investigators.Overall survival with osimertinib in resected EGFR-mutated NSCLC.N Engl J Med.2023;389(2):137-147.

 

9.Banna GL，Hassan MA，Signori A，et al.Neoadjuvant chemo-immunotherapy for early-stage non-small cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis.JAMA Netw Open.2024;7(4):e246837.

 

10.Spicer J，Girard N，Provencio M，et al.Neoadjuvant nivolumab(NIVO)+chemotherapy(chemo)vs chemo in patients(pts)with resectable NSCLC:4-year update from CheckMate 816.J Clin Oncol.2024;42:17s(suppl;LBA8010).

 

11.Provencio M，Nadal E，Insa A，et al.Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer(NADIM):an open-label，multicentre，single-arm，phase 2 trial.Lancet Oncol.2020;21(11):1413-1422.

 

12.Lei J，Zhao J，Gong L，et al.Neoadjuvant camrelizumab plus platinum-based chemotherapy vs chemotherapy alone for Chinese patients with resectable stage IIIA or IIIB(T3N2)non-small cell lung cancer:the TD-FOREKNOW randomized clinical trial.JAMA Oncol.2023;9(10):1348-1355.

 

13.Lu S，Zhang W，Wu L，et al;Neotorch Investigators.Perioperative toripalimab plus chemotherapy for patients with resectable non-small cell lung cancer:the Neotorch randomized clinical trial.JAMA.2024;331(3):201-211.

 

14.Heymach JV，Harpole D，Mitsudomi T，et al;AEGEAN Investigators.Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer.N Engl J Med.2023;389(18):1672-1684.

 

15.Su J，Wang P，Zhou W，et al.Single-site iron-anchored amyloid hydrogels as catalytic platforms for alcohol detoxification.Nat Nanotechnol.Published online May 13，2024.

 

16.Wakelee H，Liberman M，Kato T，et al;KEYNOTE-671 Investigators.Perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer.N Engl J Med.2023;389(6):491-503.

 

17.Cascone T，Awad MM，Spicer JD，et al;CheckMate 77T Investigators.Perioperative nivolumab in resectable lung cancer.N Engl J Med.2024;390(19):1756-1769.

 

18.Travis WD，Dacic S，Wistuba I，et al.IASLC multidisciplinary recommendations for pathologic assessment of lung cancer resection specimens after neoadjuvant therapy.J Thorac Oncol.2020;15(5):709-740.

 

19.Cameron RB，Hines JB，Torri V，et al.What is the ideal endpoint in early-stage immunotherapy neoadjuvant trials in lung cancer Ther Adv Med Oncol.2023;15:17588359231198446.

 

20.Hines JB，Cameron RB，Esposito A，et al.Evaluation of major pathologic response and pathologic complete response as surrogate end points for survival in randomized controlled trials of neoadjuvant immune checkpoint blockade in resectable in NSCLC.J Thorac Oncol.2024;19(7):1108-1116.

 

21.BosséY，Dasgupta A，Abadier M，et al.Prognostic implication of methylation-based circulating tumor DNA detection prior to surgery in stage I non-small cell lung cancer.Cancer Lett.2024;594:216984.

 

22.Khan S，Feng J，Waddell TK，et al.ctDNA-Lung-DETECT:ctDNA outcomes for resected early stage non-small cell lung cancers at 12 months.J Clin Oncol.2024;42:16s(suppl;abstr 8018).

 

23.Xu L，Si H，Zhuang F，et al.Predicting therapeutic response to neoadjuvant immunotherapy based on an integration model in resectable stage IIIA(N2)non-small cell lung cancer.J Thorac Cardiovasc Surg.Published online May 17，2024.

 

24.Derman BA，Fonseca R.Measurable residual disease and decision-making in multiple myeloma.Hematol Oncol Clin North Am.2024;38(2):477-495.

 

25.Lam VK，Zhang J，Wu CC，et al.Genotype-specific differences in circulating tumor DNA levels in advanced NSCLC.J Thorac Oncol.2021;16(4):601-609.

 

26.Garassino MC，Torri V.Neoadjuvant or perioperative approach in lung cancer.N Engl J Med.2024;390(19):1816-1818.